Sintesi di 3',5'-O-diglicerofosforil derivati di nucleosidi e loro acilazione con enzimi in fase organica

Esiste una categoria di nucleosidi, denominati analoghi nucleosidici in quanto modificati all’anello dello zucchero o alla base, che, mimando strutturalmente i nucleosidi naturali, sono di notevole importanza perché in molti casi mostrano interessanti attività farmacologiche.
Negli ultimi anni si è osservato un crescente interesse verso tali molecole rivolto in particolare alla progettazione di analoghi sintetici da utilizzare come farmaci antivirali e antitumorali.
Fino ad oggi, non è stata descritta alcuna strategia sintetica, chemoenzimatica, per la preparazione di analoghi nucleosidici legati covalentemente all’ossidrile in posizione 3' e 5' di uno stesso anello desossiribosidico ad unità lipofiliche biocompatibili, come quella lisofosfatidilica. Nel laboratorio dove ho svolto la mia tesi è stata messa a punto una strategia sintetica per l’ottenimento di lisofosfatidil derivati di nucleosidi che prevede due stadi di reazione: nel primo, prettamente chimico, la fosforoamidite del glicerolo dimetilchetale viene fatta reagire con il desossinucleoside desiderato per fornire un glicerofosforil derivato; nel secondo si opera un’acilazione regioselettiva tramite biocatalizzatori di transacilazione operanti in fasi non convenzionali sul glicerofosforilnucleoside per dare il corrispondente lisofosfatidil derivato.
L’idea di provare a sintetizzare siffatti analoghi nucleosidici nasce dalla considerazione che introducendo in essi due “pendagli” di tipo lisofosfatidilico per molecola, questi, non tanto per un’aumentata lipofilia globale, quanto per la possibilità di avere due teste lipofiliche, avrebbero maggior probabilità di interagire con il “bilayer” lipidico della membrana cellulare.
Tra l’altro l’importanza di tali composti risiede anche nel fatto che essi potrebbero funzionare come “pro-drug”, perché, se attaccati dalla fosfolipasi D, rilascerebbero il nucleoside il quale qualora fosse un analogo ad attività farmacologica, potrebbe da quel momento espletare tale funzione.
D’altra parte, se attaccati dalla fosfolipasi C questi derivati nucleosidici fornirebbero 3,5¢-difosfoderivati che potrebbero avere una notevole importanza farmacologica, poiché è noto che 3,5¢-difosfoderivati di normali nucleosidi fungono da potenti antagonisti dei recettori P2Y1.