Stadi della maturazione dei linfociti T

La maturazione del linfocita T procede attraverso una serie di tappe sequenziali caratterizzate dal riarrangiamento dei geni TCR insieme ai corecettori CD4 e CD8. Nel timo umano fetale, l'espressione del recettore γδ delle cellule T comincia circa alla 9a settimana di gestazione ed è seguita dall'espressione del TCR αβ alla 10a settimana. I timociti corticali più immaturi, appena giunti dal midollo osseo contengono i geni del TCR nel loro assetto germinativo e non esprimono TCR, CD3, la catena ζ, CD4 o CD8; queste cellule sono chiamate timociti doppio-negativi Questa fase di maturazione è anche nota come stadio pro-T. La maggioranza dei timociti doppio-negativi (90%) darà origine a linfociti T CD4+ e CD8+ MHC-ristretti esprimenti TCR αβ. Le proteine Rag-1 e Rag-2 sono espresse precocemente in questo stadio e sono necessarie per il riarrangiamento dei geni del TCR. Il riarrangiamento Dβ-Jβ al locus della catena β del TCR si verifica per primo e implica o l'unione del segmento genico Dβ1 a uno dei 6 segmenti Jβ1 o l'unione del segmento Dβ2 a uno dei 6 segmenti Jβ2. I riarrangiamenti da Vβ a DJβ avvengono durante la transizione dallo stadio pro-T a quello successivo pre-T, durante lo sviluppo delle cellule T αβ. Se in una determinata cellula pro-T avviene un riarrangiamento corretto del gene della catena del TCR β, la catena proteica β è allora espressa sulla superficie delle cellule T in associazione a una proteina invariante chiamata pre-Tα insieme al CD3 e la catena ζ, a formare il recettore pre-T. La funzione del complesso pre-TCR nello sviluppo del linfocita T è simile a quella del pre-BCR contenente la catena leggera sostitutiva nello sviluppo del linfocita B. Segnali provenienti dal pre-TCR mediano la sopravvivenza delle cellule pre-T e contribuiscono alla grandissima espansione proliferativa che avviene durante lo sviluppo di queste cellule. I segnali provenienti dal TCR fanno inoltre iniziare la ricombinazione del locus della catena α e guidano il passaggio dallo stadio doppio-negativo a doppio positivo dello sviluppo dei timociti. Questi segnali inibiscono ulteriori riarrangiamenti del locus della catena β, limitando l'accesso dell'altro allele al meccanismo della ricombinazione. Questo porta all'esclusione allelica della catena β (cioè i linfociti T maturi esprimono solo uno dei due alleli della catena β ereditati). Allo stadio successivo della maturazione, i timociti esprimono sia CD4 che CD8 e sono detti timociti doppio-positivi. Il riarrangiamento dei geni della catena α  del TCR e l'espressione di eterodimeri αβ si verificano nella popolazione CD4+CD8+ doppio-positiva subito prima o durante la migrazione dalla corticale alla midollare, quando l'espressione tardiva del gene Rag nello stadio pre-T promuove la ricombinazione del gene α. Una volta iniziato il riarrangiamento della catena α, esso procede fino a quando l'espressione dei geni Rag-1 e Rag-2 è interrotta da segnali provenienti dal TCR αβ nel corso della selezione positiva. Gli stadi del riarrangiamento del gene della catena α sono molto simili a quelli della catena β; poiché vi sono segmenti D nel locus del TCR α, il riarrangiamento consiste unicamente nell'unione dei segmenti V e J. Comunque l'espressione del gene TCR α nello stadio doppio-positivo porta alla formazione del TCR αβ completo, che è espresso sulla superficie cellulare in associazione con il CD3 e la catena ζ. Le cellule che vanno incontro con successo a questi processi selettivi proseguono maturando in linfociti T CD4+ o CD8+, detti timociti singolo-positivi. Le cellule CD4+ acquisiscono la capacità di produrre citochine in risposta a successive stimolazioni antigeniche e di esprimere molecole effettrici (come il ligando del CD40) che “aiutano” i linfociti B e i macrofagi, mentre le cellule CD8+ diventano capaci di produrre molecole ad attività citotossica. I timociti maturi singolo positivi entrano nella midollare del timo e quindi lasciano il timo per popolare i tessuti linfoidi secondari.