Scoperta dell'MHC e ruolo nella risposta immunitaria

L'MHC fu scoperto come locus genico i cui prodotti erano responsabili del rapido rigetto dei tessuti trapiantati tra diversi ceppi inbred di topi. Negli anni '40 George Snell e i suoi collaboratori usarono le tecniche genetiche per analizzare in laboratorio il rigetto di tessuti trapiantati da ceppi diversi di topi. A questo scopo, era necessario prima produrre un ceppo di topi inbred, facendo accoppiamenti ripetuti tra fratelli. Dopo circa 20 generazioni, ciascun topo di un ceppo inbred ha sequenze nucleotidiche identiche in tutti i loci dei cromosomi. In altre parole, i topo inbred sono omozigoti in ogni locus genico e ogni topo di un ceppo inbred è geneticamente identico (singenico) a ogni altro topo dello stesso ceppo. Quando un tessuto o un organo, come un lembo di cute, è trapiantato da un animale ad un altro, si possono avere due risultati. In alcuni casi, il sistema immunitario distrugge il trapianto, un processo denominato rigetto. In altri casi la cute trapiantata sopravvive e funziona come cute normale. Gli esperimenti di trapianto cutaneo hanno mostrato che trapianti tra animali di un ceppo inbred vengono accettati, mentre trapianti tra animali di ceppi inbred diversi (oppure animali outbred) vengono rigettati. Quindi, il riconoscimento di un trapianto come self o estraneo dipende da un carattere genetico ereditario. I geni che sono responsabili del riconoscimento come self o non self di un tessuto trapiantato sono chiamati geni di istocompatibilità (geni che determinano compatibilità dei tessuti tra gli individui). L'analisi dei topi, che erano stati selezionati per la loro abilità nel rigettare trapianti, indicava che una singola regione genica era principalmente responsabile del rapido rigetto del trapianto, e questa regione venne chiamata il locus maggiore di istocompatibilità. Questo locus fu identificato sul cromosoma 17, che codificava per un antigene polimorfo del gruppo sanguigno chiamato antigene II, e quindi questa regione venne chiamata d'istocompatibilità-2 oppure semplicemente H-2. Tuttavia, capitavano eventi occasionali di ricombinazione all'interno del locus H-2 indicando che effettivamente questa regione conteneva numerosi geni e differenti ciascuno coinvolto nel rigetto del trapianto. Perciò questa regione venne chiamata complesso maggiore di istocompatibilità, o MHC. Successivamente, negli anni '60, fu scoperto che questi geni non erano coinvolti solo nel rigetto ma avevano anche una fondamentale importanza in tutte le risposte immunitarie agli antigeni proteici.
Le molecole umane MHC sono chiamate antigeni leucocitari umani (HLA) e corrispondono alle molecole H-2 del topo.