Attivazione dei linfociti B da parte dei linfociti T helper: ruolo di CD40/CD40L e delle citochine

I linfociti T helper attivati dall'antigene e dalla stimolazione accessoria da parte di B7 esprimono sulla superficie un recettore definito ligando di CD40 (CD40L) che interagisce con il CD40 espresso sulla superficie dei linfociti B che presentano l'antigene. Tale interazione stimola la proliferazione e differenziazione dei linfociti B e la formazione del centro germinativo. Infatti, quando avviene il legame tra CD40L e CD40, quest'ultimo subisce un alterazione della sua struttura che permette il reclutamento in corrispondenza dei suoi domini citoplasmatici di proteine citosoliche definite TRAF. Quest'ultime innescano la cascata enzimatica che porta all'attivazione e traslocazione nucleare di fattori di trascrizione quali NF-κB e AP-1. Questa attivazione è necessaria per la successiva formazione del centro germinativo e contribuisce anche all'induzione della trascrizione del gene che codifica per l'enzima AID (Activation-Induced Deaminase) necessario per la generazione delle mutazioni somatiche e per lo scambio di classe delle Ig.  A questo punto, i linfociti T helper attivati secernano citochine che agiscono coordinatamente con CD40l per stimolare la proliferazione dei linfociti B e la produzione di anticorpi di diversi isotipi. Le citochine svolgono due funzioni importanti nelle risposte anticorpali: inducono proliferazione e differenziazione dei linfociti B (in cooperazione con i segnali di CD40) e promuovono lo scambio di classe. Tutto questo contribuisce all'iniziale formazione di foci extrafollicolari di linfociti B attivati che possono andare incontro a un certo grado di differenziazione e scambio di classe. Ognuno di questi foci può contenere da 100 a 200 plasmacellule a vita breve comunque in grado di secernere anticorpi.
LA REAZIONE DEL CENTRO GERMINATIVO
La sequenza di eventi caratteristica della risposta anticorpale dipendente dai linfociti T helper (che comprende maturazione dell'affinità degli anticorpi, scambio di classe e generazione di linfociti B di memoria) avviene principalmente nei centri germinativi dei follicoli linfoidi. Come già descritto, le fasi precoci della risposta dei linfociti B avviene all'interfaccia tra follicoli linfoidi e aree T. Nel giro di 4-7 giorni dall'esposizione all'antigene, alcuni linfociti B attivati migrano in profondità nel follicolo e iniziano a proliferare rapidamente, formando una regione centrale di colore più chiaro denominata centro germinativo, all'interno del quale sarà apprezzabile anche una “zona scura” corrispondente ai linfociti B in rapida proliferazione. I cloni che si vanno a produrre in questo processo insieme ai linfociti B non proliferanti saranno destinati a ulteriori processi di differenziazione e selezione nella “zona chiara”, molto ricca di cellule dendritiche. Comunque tutti gli eventi che si verificano nei centri germinativi dipendono dalla presenza delle cellule follicolari dendritiche (FDC), Quest'ultime esprimo recettori per i frammenti del complemento (CR1, CR2 e CR3) e recettori per Fc, tutti coinvolti nella stimolazione e selezione dei linfociti B del centro germinativo. In generale, la formazione dei centri germinativi dipende dalla presenza di linfociti T helper e dalle interazioni tra CD40 e CD40L, avvenendo perciò solo in seguito a risposte anticorpali ad antigeni proteici T-dipendenti.