Controllo omeostatico del metabolismo

Le cellule endocrine del pancreas corrispondono a meno del 2% della massa totale dell'organo, poiché la maggior parte del tessuto pancreatico è dedicata alla produzione e alla secrezione esocrina di enzimi digestivi e bicarbonato. Vi sono piccoli gruppi di cellule, denominate isole di Langerhans, che contengono quattro tipi cellulari distinti, ognuno responsabile della secrezione di uno o più ormoni peptidici diversi. Quasi ¾ delle cellule insulari è rappresentato dalle cellule beta che producono insulina e un peptide denominato amilina. Un altro 20% è rappresentato dalle cellule alfa che secernono glucagone. La maggior parte delle restanti cellule è costituita dalle cellule D che producono somatostatina. Alcune cellule rare denominate cellule PP (o cellule F) producono il polipeptide pancreatico. Come tutte le ghiandole endocrine, le isole pancreatiche sono strettamente associate ai capillari, in cui vengono liberati gli ormoni. Le isole di Langerhans sono innervate da fibre sia simpatiche sia parasimpatiche: in questo modo il sistema nervoso può influenzare il metabolismo. In generale, l'insulina e il glucagone agiscono in antagonismo per mantenere le concentrazioni plasmatiche del glucosio a livelli accettabili. Entrambi gli ormoni sono presenti nel circolo ed il loro rapporto determina quale ormone sarà dominante. Nello stato di sazietà, quando l'organismo assorbe nutrienti, l'insulina è dominante e nell'organismo predominano i processi anabolici. Quindi il glucosio ingerito viene utilizzato per la produzione di energia (come la sintesi di lipidi) e quello in eccesso viene accumulato come glicogeno o come grasso. Nello stato post-assimilativo, l'obbiettivo della regolazione metabolica è impedire la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di glucosio (ipoglicemia). Quando predomina il glucagone, il fegato utilizza il glicogeno e intermedi non glucidici per sintetizzare glucosio da rilasciare in circolo (come nella chetogenesi e nella gluconeogenesi). Comunque, l'insulina è un tipico ormone peptidico sintetizzato come proormone e successivamente attivato nelle stesse cellule beta. I fattori principali per la secrezione di questo ormone sono principalmente quattro: (1) l'aumento della concentrazione del glucosio, è lo stimolo principale, che viene captato dalle cellule beta attraverso dei recettori che attivano attraverso una via di trasduzione complessa l'esocitosi dell'insulina; (2) l'aumento della concentrazione di amminoacidi, contenuti anch'essi nei pasti, come il glucosio; (3) l'attività parasimpatica, che diretta al tratto gastrointestinale e al pancreas aumenta durante e dopo un pasto, stimolando la secrezione di insulina; (4) infine, l'attività simpatica, infatti la secrezione di insulina è inibita dai neuroni simpatici che rilasciando adrenalina e noradrenalina inibiscono, nei momenti di stress, la secrezione di insulina. Come accade per gli altri ormoni peptidici, l'insulina si lega a un recettore di membrana presente sulle cellule bersaglio innescando delle complesse cascate intracellulari. I bersagli principali dell'azione dell'insulina sono il fegato, il tessuto adiposo e il muscolo scheletrico. In tutte le cellule di questi tessuti, l'insulina determina un abbassamento del glucosio plasmatico e di conseguenza un aumento del metabolismo del glucosio con quattro meccanismi: (1) l'insulina aumenta l'ingresso di glucosio in molte cellule, dette cellule insulino-sensibili. Di solito nel tessuto adiposo e nel muscolo scheletrico a riposo alcuni trasportatori sono rimossi dalla membrana, mentre in presenza di insulina questi trasportatori sono attivati e trasportano glucosio all'interno delle cellule; (2) l'insulina potenzia l'utilizzo e l'accumulo cellulare del glucosio, attivando gli enzimi per l'utilizzo del glucosio (glicolisi) e per la sintesi del glicogeno e dei grassi. Allo stesso tempo inibisce quegli enzimi che favoriscono la degradazione del glicogeno, in modo da assicurare lo spostamento del metabolismo in direzione anabolica; (3) l'insulina potenzia l'utilizzo degli amminoacidi, attivandogli enzimi per la sintesi proteica e inibendo gli enzimi che promuovono il catabolismo delle proteine; (4) infine, l'insulina promuove la sintesi di grassi, inibendo la beta-ossidazione e promuovendo la conversione dell'eccesso di glucosio o amminoacidi in trigliceridi. In conclusione, l'insulina è un ormone anabolizzante perché promuove la sintesi di glicogeno, proteine e lipidi. Il glucagone, invece, secreto dalle cellule alfa del pancreas, generalmente è un antagonista dell'insulina per i suoi effetti sul metabolismo. Il fegato è il principale tessuto bersaglio del glucagone, che viene attivato quando si hanno bassi valori di glicemia (concentrazione di glucosio nel sangue). Questo ormone stimola la glicogenolisi e la gluconeogenesi per aumentare la liberazione epatica di glucosio. Le patologie più comuni del pancreas endocrino sono rappresentate da una famiglia di disordini metabolici nota come diabete mellito. Il diabete è caratterizzato da concentrazioni plasmatiche di glucosio elevate (iperglicemia) dovute ad un'inadeguata secrezione di insulina, a una sensibilità anomala delle cellule bersaglio nei confronti dell'insulina o a entrambe le cause. Abbiamo, generalmente, due tipi di diabete: il diabete mellito di tipo 1 è una condizione di deficienza insulinica dovuta alla distruzione delle cellule beta ed è solitamente una malattia autoimmune in quanto le cellule beta non sono più riconosciute come “self” e vengono attaccate, e il diabete mellito di tipo 2, noto anche come diabete insulino-resistente perché, nella maggior parte dei pazienti, il livelli plasmatici di insulina sono inizialmente normali o perfino elevati. Molti diabetici di tipo 1 (circa il 10% di tutti i diabetici) sviluppano la malattia durante l'infanzia, da qui il nome di diabete giovanile, e hanno bisogno per colmare il deficit di insulina di iniezioni dello stesso ormone. Nei malati, in seguito ad un pasto, l'assorbimento dei nutrienti a livello dell'intestino procede normalmente perché questo processo non è insulino-dipendente. I processi insulino-dipendenti della captazione e del metabolismo dei nutrienti a livello del fegato, del muscolo scheletrico a riposo e del tessuto adiposo sono, tuttavia, fortemente ridotti in assenza di insulina. Infatti in assenza di glucosio, i muscoli degradano le loro proteine per fornire substrati necessari per la produzione di ATP e il tessuto adiposo, con un meccanismo tipico della condizione di digiuno, degrada i propri depositi grassi, che conducono alla perdita di massa dei tessuti. Inoltre, in assenza di insulina, non potendo essere captato dal fegato, il glucosio rimane in circolo provocando iperglicemia e il centro della sazietà cerebrale essendo insulino-dipendente, non sarà in grado di captare il glucosio circolante, interpretandolo come digiuno e per questo rimuove l'inibizione sul centro della fame. Inoltre, se l'iperglicemia nel diabetico supera la soglia renale per il glucosio, il sistema di riassorbimento di questo zucchero a livello del tubulo prossimale nel nefrone viene saturato. La presenza di una maggiore quantità di soluti nel lume del dotto collettore determina un minor riassorbimento d'acqua, determinando un aumento del volume urinario. Quest'ultimo fattore porterà, a sua volta, alla disidratazione, quindi alla riduzione del volume ematico e della pressione arteriosa. Il diabete di tipo 2, invece, rappresenta il 90% di tutti i casi di diabete e la caratteristica principale è la resistenza all'insulina. Infatti, nei pazienti diabetici, la concentrazione plasmatica di glucosio a digiuno sono di solito superiori alla norma e subiscono un ulteriore aumento a seguito dell'assorbimento di glucosio dopo un pasto. Si è visto che alcuni diabetici di tipo 2 presentano sia resistenza all'azione dell'insulina sia diminuzione della secrezione dell'ormone. Altri, invece, hanno una secrezione di insulina normale o addirittura elevata, ma presentano una ridotta sensibilità delle cellule bersaglio all'ormone. Ne consegue un metabolismo abnorme e i pazienti che soffrono di questo disturbo accusano problemi causati dalle alterazioni del metabolismo dei lipidi e del glucosio. Le complicanze comprendono aterosclerosi, disturbi neuronali, problemi renali e cecità da retinopatia diabetica. I farmaci impiegati per la cura del diabete di tipo 2 possono (1) stimolare le cellule beta a secernere insulina, (2)rallentare la digestione o l'assorbimento intestinale dei carboidrati, (3) inibire la produzione epatica di glucosio o (4) rendere i tessuti bersaglio più sensibili all'insulina.