Origine e mantenimento dell'eterogeneità dei tumori: ipotesi delle cancer stem cells CSC e modello dell'espansione clonale

In generale, il cancro si pensa che origini da un tessuto normale, in seguito ad un processo progressivo attraverso diversi stadi, a partire dalla lesione primarie fino allo stadio invasivo (maligno). L'origine dei tumori, molto spesso, è spiegata attraverso due modelli: il modello dell'espansione clonale e l'ipotesi delle cancer stem cells (CSC). Il primo modello afferma che l'inizio di un tumore si può collocare con la comparsa di varie mutazioni su una singola cellula, che donano un vantaggio selettivo di crescita a questa cellula su tutte le altre che risultano essere, invece, non mutate. In questo modo il tumore inizia a progredire e la proliferazione incontrollata porta alla formazione di nuove cellule che avendo un ciclo cellulare alterato porteranno alla comparsa di molteplici mutazioni, come ad esempio la resistenza all'apoptosi. Comunque, nonostante sia formalmente corretto, questo modello non prende in considerazione altre caratteristiche essenziali del cancro nell’uomo, come l’elevata eterogeneità cellulare (molti tipi cellulari diversi sono presenti all’interno di una stessa massa tumorale) e il ruolo putativo giocato da una sottopopolazione di cellule, le cellule staminali cancerose (CSC), nel guidare la crescita del tumore e nel determinare l’invasione a livello locale nei tessuti circostanti e in metastasi distali. I tumori non sono macchinari in grado di proliferare in modo autonomo, ma presentano aspetti molto eterogenei per quanto riguarda la morfologia e gli aspetti funzionali. Infatti, un singolo tumore può presentare aree diverse con comportamenti diversi: proliferazione, arresto del ciclo cellulare, differenziamento epiteliale, adesione cellulare e disseminazione. In accordo, quindi con l'ipotesi delle cancer stem cells, la maggior parte dei tipi tumorali derivano da nicchie di cellule staminali caratterizzate da un bilancio finemente coordinato tra auto-mantenimento, migrazione, proliferazione, differenziamento e apoptosi. Le mutazioni in geni noti per essere responsabili di questo bilanciamento nei tessuti normali danno luogo alla formazione di masse tumorali parzialmente differenziate ed eterogenee che, in seguito a mutazioni addizionali e sotto l’influenza positiva dei fattori microambientali, progrediscono verso il tumore maligno. Le cellule tumorali si staccano dalla massa tumorale per disseminarsi nel microambiente. In accordo a questo, la progressione del cancro verso una forma aggressiva è stata correlata con la perdita dell’identità epiteliale e l’acquisizione del fenotipo migratorio. Questo fenomeno, definito come transizione da epitelio a mesenchima (EMT, dall’inglese epithelial to mesenchymal transition), è considerato un evento cruciale nella progressione della malignità. In ogni caso, in entrambi i modelli, i tumori hanno origine da una singola cellula che ha acquisito mutazioni multiple e ha guadagnato illimitato potenziale proliferativo. Inoltre, nelle due ipotesi, la cellula che origina il cancro, subisce alterazioni geniche dovute da fattori microambientali o interni che determinano le sue proprietà cancerose e impongono in questa un vantaggio selettivo.   La principale differenza tra le due teorie consiste che mentre nell'ipotesi delle cancer stem cells sono delle piccole nicchie di  cellule staminali tumorali a subire mutazioni, al contrario in quella dell'espansione clonale tutte le cellule sono potenzialmente in grado di subire aberrazioni che portano alla proliferazione incontrollata.