LE FASI PRINCIPALI DELLA FORMAZIONE DEL SISTEMA NERVOSO

LE FASI PRINCIPALI DELLA FORMAZIONE DEL SISTEMA NERVOSO

A) FORMAZIONE DI AREE:

1) Induzione e formazione del tubo neurale
2) Suddivisione del tubo neurale in regioni
3) Neurogenesi, migrazione, differenziamento e morte cellulare

B) FORMAZIONE INIZIALE DI CIRCUITI:

4) Crescita delle connessioni neurali
5) Sinaptogenesi
6) Mielinizzazione

C) MATURAZIONE DEI CIRCUITI

FASE 1: Nell'uomo, dal 18° giorno di gestazione si forma la PLACCA NEURALE, dalla quale avrà origine l'intero Sistema Nervoso.

Verso il 20° giorno si forma il SOLCO NEURALE e, a partire dal 26° giorno, entro 5 giorni il solco si chiude e si crea il TUBO NEURALE (neurulazione).

Dal tubo neurale nasce il SNC, mentre il SNP ha origine dalla CRESTA NEURALE, che si trova vicino alla chiusura del tubo, ed è formata da un gruppo di cellule rimaste fuori dal tubo neurale (se il tubo non si chiude ciò comporta gravi danni).

I processi di induzione coinvolgono generalmente due tessuti: il bersaglio dell'induzione e l'organizzatore, il quale produce segnali molecolari che inducono, nel tessuto bersaglio, una nuova combinazione di espressione genica che determina il successivo programma di sviluppo.

L'organizzatore del processo di induzione neurale è l'organizzatore di Spemann, una zona del mesoderma dorsale; esso induce lo sviluppo dell'intero sistema nervoso, mentre il bersaglio è l'ectoderma.

FASE 2: Il tubo successivamente si suddivide lungo l'asse rostro-caudale in regioni differenziate, che sono i precursori delle principali suddivisioni del SNC.
 
1) Stadio a 3 vescicole -> il tubo dà origine a 3 vescicole: proencefalo, mesencefalo e romboencefalo.
La parte caudale del tubo neurale è il precursore del midollo spinale. Difetti durante questo stadio riguardano le singole strutture.
 
2) Stadio a 5 vescicole -> dalle tre vescicole si creano altre vescicole più specifiche.
Dal proencefalo ha origine il telencefalo (corteccia, gangli della base, ippocampo, amigdala...) e il diencefalo (talamo,ipotalamo, retina...), dal mesencefalo ha origine il mesencefalo (mid brain), dal romboencefalo hanno origine altre vescicole che formano il cervelletto, il ponte e il bulbo.

Invece il differenziamento lungo l'asse dorso ventrale viene effettuato sulla base di gradienti molecolari, in questo caso di due fattori, SHH e BMP.

SHH è prodotto ventralmente al tubo neurale, BMP dorsalmente.

A causa della presenza di gradienti di SHH e BMP, il valore di concentrazione di questi fattori identifica univocamente ciascun punto lungo l'asse dorso-ventrale del tubo neurale. Questa informazione posizionale è trasformata in differenziamento nei tipi cellulari specifici per quella regione del sistema nervoso per mezzo dell'attivazione di programmi genici specifici.

La corretta collocazione delle diverse regioni lungo questi due assi avviene in base ad un sistema di coordinate che indica la posizione di ciascuna zona dell'embrione lungo ciascun asse; si parla di “Coordinate molecolari”

Mutazioni del gene SHH = oloprosencefalia, difetti del tubo neurale.

Meno evidenti sono i gradienti di concentrazione di alcune molecole lungo l'asse rostro-caudale; ad esempio: l'acido retinoico.

Un importante gruppo di geni che a seconda della posizione in cui sono attivati lungo questo asse determinano lo sviluppo delle differenti regioni del tubo neurale sono i geni Hox.

Questi geni determinano lo sviluppo del romboencefalo, suddiviso durante lo sviluppo (asse rostro-caudale) in rombomeri, i quali contengono neuroni sensitivi e motori che formeranno i diversi nervi cranici che innervano distinti gruppi di tessuti periferici.

Ciascuno rombomero è specificato da coordinate molecolari; ha un pattern esclusivo di espressione di geni Hox, i quali danno un'identità molecolare specifica a ciascun rombomero e ne indirizzano in modo appropriato lo sviluppo.

Mutazione del gene Hox trasforma un rombomero in un altro.difetti di localizzazione neurale

I geni Hox sono costituiti da 4 gruppi di geni, ciascuno contenente geni simili tra loro dal punto di vista strutturale ma diversi dal punto di vista funzionale.

Le proteine codificate dai geni Hox si legano a specifici tratti del DNA e regolano la trascrizione o meno di questi tratti.

Tale funzione permette ai geni Hox di attivare specifici programmi genici, che indirizzino poi la cellula a svilupparsi in un determinato senso.

Alla stregua del romboencefalo, anche il telencefalo è suddivisibile in prosomeri, che non hanno poi corrispondenza con specifiche regioni cerebrali.

Dlx1 e 2 sono i geni che controllano il fato degli interneuroni corticali.

FASE 3: Alla chiusura del tubo neurale, all'interno dello stesso è presente un numero limitato di cellule: la proliferazione a partire da un precursore viene chiamata neurogenesi.

Successivamente una cellula della cresta neurale prolifera e migra, a seconda di dove va, incontrerà fattori molecolari diversi che la indirizzeranno (fenomeno del differenziamento).

Per esempio se incontra BMP diventerà un neurone simpatico, se incontra glucocorticoidi diventerà parte della midollare del surrene, oppure neurone simpatico colinergico o noradrenergico, o cellula di Schwann, oppure neurone liscio...

Lo stesso fattore può però avere azioni diverse su tipi di cellule diversi in momenti diversi dello sviluppo; ciò che determina il tipo di risposta mostrata da ciascuna cellula sarà la presenza nella cellula stessa di specifici recettori che attivano specifiche catene biochimiche (che dipendono a loro volta da altri fattori che la cellula ha incontrato durante lo sviluppo.

La cellula bersaglio può controllare il fenotipo neurotrasmettitoriale.

Non tutti i processi che portano allo sviluppo del cervello adulto come lo conosciamo noi sono di natura costruttiva
 
Un ulteriore fenomeno presente in questa fase è quello della morte cerebrale programmata: processo cellulare programmato (non patologico) che porta alla distruzione di neuroni creati in soprannumero (a diversi stadi dello sviluppo).

Per esempio vengono distrutte quelle cellule nate apposta per guidare l'allungamento degli assoni, un ruolo transitorio dello sviluppo (teoria neurotrofica); vengono distrutte le cellule che per errore sono migrate nel posto sbagliato da quello dato dalle coordinate molecolari; vengono rimosse quelle nocive, quelle con fenotipo non appropriato.

I neuroni che sopravvivono invece sono quelli che hanno captato una maggiore quantità di fattori trofici, che inibiscono la morte cellulare.

Ogni popolazione ha fattori trofici specifici.