Patologia generale:

PATOLOGIA 
GENERALE
Appunti di Susanna De Luca
Università degli Studi di Napoli Federico II
Facoltà: Scienze Biotecnologiche
Corso di Laurea in Biotecnologie per la Salute
Esame: Patologia generale
Docente: Gerolama Condorelli
A.A. 2022/2023
T e s i
o n l i n e
A P P U N T I
T e s i o n l i n ePATOLOGIA GENERALE 
La patologia generale è una disciplina che si occupa dello studio delle malattie, ossia come le alterazioni dei processi 
biochimici delle cellule possano alterare i meccanismi della cellula, utilizzando un metodo induttivo-deduttivo ed in 
particolare della: 
• eziologia, ossia delle cause di una malattia e quindi delle cause di un danno cellulare 
• patogenesi, ossia lo studio degli effetti del danno cellulare ossia delle alterazioni fisiologiche delle cellule che 
sono innescate da danno cellulare e che portano allo svilupparsi di una malattia. 
 
EZIOLOGIA 
Le cause di una malattia possono essere: 
− genetiche: sono alterazioni della sequenza di geni che di conseguenza causano malattie genetiche  
− ambientali: sono eventi che possono colpire dall’esterno un individuo e generare uno stato patologico. ad 
esempio un vaso che cade in testa ad un soggetto è causa di una frattura cranica 
− combinazione di effetti genetici ed ambientali: esistono assetti genetici non causanti malattia genetica che 
però rendono il soggetto più suscettibile allo sviluppo di una patologia se esso è esposto a determinati fattori 
ambientali tipo esposizioni a veleni, sostanze tossiche, fumo di sigaretta ecc.  
 
Le CAUSE DI UN DANNO cellulare possono essere: 
• Alterazioni genetiche: ossia mutazioni geniche che provocano ridotta produzione di un fattore proteico, 
assenza di produzione oppure produzione di una forma alterata che di conseguenze provocano patologie 
come anemia falciforme, talassemia, sindrome Down, malattie metabolici 
• Agenti fisici: elettricità, temperatura, radiazioni eccitanti (UV), ionizzanti (X; gamma) 
• Agenti chimici: veleni (arsenico cianuro, mercurio, tratraclor. carb), alcool, monossido di carbonio 
• Alterazioni della circolazione sanguigna e/o dell’apporto di ossigeno (arteriosclerosi, traumi, difetti 
coagulazione/ deficit polmonari, anemie, monossido carb.) 
• Agenti infettivi: batteri, virus, funghi, parassiti  
• Alterazioni nutrizionali: carenze (di alcune vitamine) od eccesso (di alcuni grassi es. colesterolo) 
 
PATOGENESI 
La patogenesi può essere: 
− degenerativa: quando si innescano processi che portano alla degenerazione di un tipo cellulare. ad esempio 
degenerazione del tessuto neuromuscolare che causa lo sviluppo di malattie neurodegenerative  
− proliferativa: quando si innescano processi che portano alla eccessiva ed incontrollata proliferazione o ridotta 
proliferazione di un tipo cellulare e alla comparsa di neoplasie o aplasie 
− infiammatorie: nonostante il meccanismo infiammatorio ha come scopo lo stimolare la ricostruzione del 
tessuto danneggiato, se non controllato a lungo andare può esso stesso danneggiare tessuti o organi e quindi 
diventare un meccanismo patogenetico causando la comparsa di una malattia. 
La patogenesi a livello cellulare dell’organo => necrosi. La morte necrotica stimola l’infiammazione mantenendone lo 
stato, essa può causare la morte necrotica della cellula, che può auto mantenersi. Innesca meccanismi patogenetici di 
tipo infiammatorio. Sia necrosi, che apoptosi che senescenza, portano alla patogenesi di tipo degenerativo (con 
perdita di funzione). Se il danno cellulare non causa morte, può essere innesco di patologie di tipo proliferativo. (es. 
Neoplasia) 
Ci sono casi in cui agenti eziologici e agenti patogenici si combinano rendendo il soggetto più esposto allo sviluppo di 
una patologia ad esempio: 
• combinazione di una eziologia (causa)genica con una patogenesi proliferativa  la presenza di determinati 
geni in un genoma può innescare nel soggetto proliferazione di un dato tipo cellulare e comparsa di 
neoplasie. esempio gene BRCA1/ BRCA2 che aumenta la probabilità di sviluppare tumore mammario 
• combinazione di una eziologia (causa)geni-ambiente con una patogenesi proliferativa-infiammatoria  
esempio tumore polmonare sviluppato in seguito  a fumo in cui si osserva una patogenesi infiammatoria che 
si diffonde nel tessuto polmonare e che poi evolve in tessuto proliferativo e che è dovuta ad una 
1combinazione genetica-ambientale  in quanto il soggetto , magari già predisposto geneticamente allo 
sviluppo della malattia, la contrae se esposto al fumo  
• combinazione di una eziologia (causa) ambientale con una patogenesi infiammatorio-degenerativa. 
Esempio fattori chimici tossici a cui sono esposti quotidianamente dei lavoratori innescano innanzitutto un 
processo infiammatorio che poi a lungo andare causa degenerazione del tessuto polmonare 
Almeno il 10% dei tumori avviene per causa ereditaria. 
 
Danno cellulare 
Il danno cellulare può essere di tipo: 
− REVERSIBILE: c’è uno stadio in cui le cellule subiscono un danno ma mettono in pratica risposte affinché 
le cause del danno vengano rimosse. Può causare adattamenti funzionali dell’organo quali iperplasia, 
ipertrofia, atrofia. 
− IRREVERSIBILE: le cellule possono resistere ed adattarsi a questo stato di stimoli dannosi, ma tale danno 
può essere così forte da causare danni irreversibili. Causa morte cellulare sia necrotica che apoptotica. 
REVERSIBILE 
Tale tipo di danno non causa morte cellulare, infatti la cellula colpita o ripristina lo stato iniziale oppure va incontro ad 
un adattamento funzionale. Può ad esempio andare incontro ad iperplasia incrementando il processo proliferativo 
laddove interpreta il danno come stimolo alla proliferazione, oppure può andare incontro ad ipertrofia ingrandendosi, 
o ad atrofia riducendo il suo volume o inibendo in processo proliferativo 
 
IRREVERSIBILE 
Tale tipo di danno causa la morte cellulare che può avvenire per: 
• NECROSI : si innesca quando gli enzimi lisosomiali entrano nel citoplasma e digeriscono dall’interno la cellula 
comprese le membrane per cui i contenuti cellulari si riversano nell’ambiente esterno e fra essi enzimi litici che 
vanno a danneggiare altre cellule nello stesso tessuto il quale viene disturbato anche perché i contenuti 
cellulari che vengono poi eliminati da macrofagi innescano una attivazione di quest’ultimi i quali a loro volta 
stimolano l’attivazione di un processo infiammatorio che disturba il tessuto in cui avviene la morte della 
singola cellula. Svolge sempre ruolo patologico 
• APOPTOSI: è una morte “pulita “fisiologica o innescata da un danno irreparabile al DNA in cui i la cellula si 
disgrega in corpi apoptotici dotati di porzioni di membrana e contenenti alcuni costituenti cellulari che sono 
sempre rimossi da macrofagi per cui non si ha alcun riversamento del contenuto cellulare nell’ambiente 
esterno e nessun processo infiammatorio.  
 
IL DANNO CELLULARE QUINDI PUÒ INNESCARE QUINDI DIVERSI EFFETTI (patogenesi) in una cellula quali: 
• NECROSI che a sua volta causa una riduzione del numero di cellule in 
un tessuto che risulterà meno performante per cui esso può andare 
incontro a degenerazione oppure infiammazione (finalizzata ad 
eliminare cellule morte) che a sua volta innesca il danno cellulare 
generando così un circolo (innesca meccanismi patogenetici di tipo 
degenerativo, con perdita di funzione).  
• APOPTOSI che a sua volta causa una riduzione del numero di cellule 
in un tessuto che risulterà meno performante per cui esso può andare 
incontro a degenerazione  
• SENESCENZA ossia invecchiamento cellulare, di conseguenze le cellule non saranno più capaci di proliferare 
causando quindi una riduzione del numero di cellule in un tessuto che risulterà meno performante per cui 
esso può andare incontro a degenerazione oppure a proliferazione poiché la cellula invecchiando può perdere 
anche la capacità di regolare molti processi come quello appunto proliferativo 
• PROLIFERAZIONE ad esempio una cellula che ha subito un danno al DNA invece che morire per apoptosi può 
restare comunque viva ma il danno al suo genoma può innescare una proliferazione incontrollata (Se il danno 
cellulare non causa morte, può essere innesco di patologie di tipo proliferativo (es. neoplasia) 
 
2Il danno cellulare può colpire qualsiasi struttura in una cellula come: 
• Lisosomi 
• Nucleo e quindi acidi nucleici 
• Membrana 
• Mitocondri 
• RE 
 
Il danno cellulare sostanzialmente è riconducibile a 3 principali CAUSE: 
1. IPOSSIA-ISCHEMIA:  
          -ipossia: carenza di ossigeno, la cellula inizia a produrre meno 
ATP, causata ad esempio da anemie. 
          -ischemia: carenza di circolazione sanguigna, sia apporto 
arterioso che deflusso venoso, causata ad esempio da 
occlusioni vasali che è molto più grave poiché nel primo caso si 
ha mancato apporto di ossigeno e nel secondo mancata 
eliminazione di sostanze di scarto del metabolismo cellulare 
che quindi restano accumulate nei tessuti. 
 
Ipossia e carenza di circolazione sanguigna provocano mancanza di ossigeno nei tessuti e quindi le cellule non 
ricevono il giusto apporto di O2, di conseguenza esse non potendo più fare una respirazione cellulare aerobia, optano 
per una glicolisi anaerobia producendo molte meno molecole di ATP (2 invece di 36). Inoltre l’ischemia e quindi 
l’arresto del flusso venoso, provoca un accumulo di cataboliti nel citoplasma che inizia ad acidificare riducendo il suo 
ph. L’abbassamento del ph provoca a sua volta come effetto immediato la dissociazione dei poliribosomi dal RER 
riducendo così il processo di sintesi proteica. La carenza di ATP invece causa una inibizione dell’attività delle Na/K 
ATPasi con conseguente rigonfiamento per via del fatto che assieme al sodio entra anche l’acqua e alterazione delle 
membrane, una riduzione delle attività delle pompe del Ca 2+ con conseguente aumento della concentrazione 
citoplasmatica di calcio. La situazione finora descritta è reversibile poiché il ritorno di disponibilità di O2 potrebbe 
revertire la condizione della cellula, ma questo fino a quando non si crea danno alla membrana dei lisosomi che 
provoca il rilascio di enzimi lisosomiali (fosfolipasi, DNAsi, 
proteasi) nel citoplasma a livello del quale la presenza di un 
ph acido e di alte concentrazioni di calcio fa sì che essi in 
quanto anche calciodipendenti si attivino creando un danno 
irreversibile alla cellula in quanto le fosfolipasi iniziano a 
digerire le membrane, le proteasi scindendo i legami peptidici 
degradano molti fattori proteici come proteine 
citoscheletriche, enzimi, proteine strutturali di membrana, 
proteine di trasporto, le DNAsi degradano DNA, RNA. La 
cellula muore per necrosi. 
 
 
 
 
3Placche aterosclerotiche oppure il distacco di coaguli di fibrina formatisi in un vaso per sanare un danno o una 
lesione possono causare un’occlusione vasale e quindi un’ ischemia. Nel caso in cui essa si verifichi a carico di arterie o 
di vasi che portano ossigeno al cervello, si ha come conseguenza un’ipossia o del tessuto miocardico con 
conseguente infarto oppure del tessuto celebrale con danno celebrale. Un esempio di danno ipossi-ischemico 
reversibile è la contrattura muscolare anche nota come crampo il quale viene causato da un’intensa attività fisica 
che non è accompagnata da un giusto apporto di ossigeno alle cellule muscolari che di conseguenza bloccano il 
processo di respirazione cellulare, avviano respirazione anaerobia producendo acido lattico che causa dolore e meno 
ATP , ciò causa il blocco di canali del calcio ATP dipendenti residenti nella membrana del reticolo sarcoplasmatico che 
non riassorbono tale metabolita dal citosol delle fibre muscolari che permangono quindi in uno stato contratto per via 
del fatto che actina e miosina, il cui scivolamento dell’una sull’altra dipende da una serie di meccanismi calcio 
dipendenti , restano bloccate. Tuttavia, essendo un processo reversibile, laddove l’intensa attività fisica inizi a rallentare 
col tempo il muscolo ritorna nella sua forma originale. 
 
2. RADICALI LIBERI sostanze che hanno un e- spaiato nell’ultimo orbitale quindi cercano di ossidare (rubare 
elettroni) ad altre molecole (lipidi, proteine, carboidrati, acidi nucleici) alterandone legami covalenti, 
spezzandole o inducendo cross-linking, possono derivare da: 
− Modificazione di sostanze da sistemi detossificanti ad esempio sono prodotte a livello epatico dal 
citocromo P450 come intermedi di un processo di scarto di alcune sostanze,  
− Ionizzazione di H2O con produzione di OH (radicale idrossile) quando sottoposta all’azione di 
radiazioni ionizzanti   
− Metabolismo ossidativo (respirazione cellulare) durante la quale si produce il radicale superossido 
il quale viene rapidamente convertito in acqua ossigenata da enzimi detti superossido dismutasi 
presenti sia nel mitocondrio che nel citosol. L’acqua ossigenata è una molecola molto reattiva per cui 
tende a reagire con i metalli (reazione di fenton) producendo radicali idrossile molto dannoso, per 
questo motivo deve essere subito eliminata attraverso l’azione della catalasi e della glutatione 
perossidasi che la riducono ad acqua e ossigeno. Le due molecole di glutatione perossidasi che hanno 
perso ognuna un idrogeno poi formano un ponte disolfuro che viene scisso dall’azione di una 
glutatione reduttasi che ripristina le due molecole di superossido perossidasi 
 
Produzione di ROS 
Ros: forme reattive dell’ossigeno, che possono facimente dare luogo a radicali liberi. Possono rompere qualsiasi tipo di 
molecola, essendo estremamente dannose. Successivamente psosono riarrangiarsi. Ros sono anche prodotti necessari 
per es. Nella respirsazione cellulari o possono essere usati x distruggere materiale fagocitato. C’è una continua fonte di 
ros nelle cellule, ma data la loro dannosità devono essere rapidamente smaltiti e contenuti, altrimenti potrebbero 
danneggiare tutte le strutture della cellula. Esistono diversi meccanismi per limitare i radicali.  
Acqua ossigenata produce radicale idrossile molto dannoso, per questo deve essere eliminata tramite catalasi, 
glutatione perossidasi e reduttasi. Meccanismi x evitare la distruzione da radicali. 
Es. La SLA in alcune famiglie è ereditaria, x alterazione della superossidoreduttasi I. La deregolazione di tale 
meccanismi che danno radicali può essere così grave da causare morte, soprattutto di neuroni. Quando il principale di 
tale meccanismi è alterato, provoca morte neuronale e distruzione autodegenerativa. Queste tappe sono per questo 
importanti x mantenere stabilità. ROS => causa di rottura di dna (rompono l’acqua) 
 
Un altro meccanismo antiossidante viene innescato da alcune vitamine liposolubili come vit E, C, che si inseriscono in 
membrana e che essenso ricche di doppi legami nella loro struttura chimica si sacrificano cedendo i loro elettroni ai 
radicali impedendo che essi possano prenderli dai doppi legami delle catene di acidi grassi dei fosfolipidi  preservando 
la membrana. La formazione di radicali avviene dappertutto. Molti enzimi che hanno funzione ossidasica, molte tappe 
enzimatiche a livello enzimatico ecc. Ma o confinati in membrane specifiche, o altrimenti devono essere smaltiti con le 
precedenti tappe enzimatiche o altrimenti tramite vitamine liposolubili (es. Vitamine A) servono a preservare i lipidi e 
quindi la membrana dall’attacco dei radicali. La vitamina c ha ruolo riducente nel citosol, ma a e b sono liposolubili di 
membrana. 
 
 
43. DANNO DA RADIAZIONI IONIZZANTI: I radicali ionizzano l’acqua, formando il radicale ossidrile che rompe il 
dna 
− Danno al dna : Durante il processo di divisione cellulare esistono meccanismi di check point ossia di 
controllo delle varie fasi che si assicurano che fino a quel punto i processi siano stati corretti impedendo 
alla cellula di progredire nelle fasi successive nel caso in cui si siano verificati errori. Ad es se il dna non è  
stato correttamente replicato, al fine di  impedire che eventuali errori possano essere trasmessi alle cellule 
figlie e quindi causare l’insorgenza di neoplasie o altre patologie da danno al dna , tali ceck point 
arrestano il ciclo di divisione cellulare e attivano meccanismi di riparo del danno . se il danno si ripara 
allora si ritorna al punto di arresto del ciclo in modo che quest’ultimo possa progredire , se non è 
riparabile  ,si innescano meccanismi quali apoptosi , se è stato invece parzialmente riparato la cellula , 
che per vie di un dna danneggiato non è capace di avviare l’apoptosi ,arresta il suo ciclo cellulare andando 
incontro a senescenza , oppure poiché il suo dna nn correttamente ripristinato  porta alla genesi di un 
genoma differente da quello originario,  va incontro a  trasformazione  
 
Ci sono meccanismi che preservano il genoma sono importanti e precisi. Sono precisi perché se non lo fossero 
provocherebbero patologie. Durante la replicazione possono avvenire una serie di problemi e nonostante questo, i 
meccanismi di base garantiscono la fedeltà della stabilità genomica. Meccanismi di checkpoint: controllano i 
meccanismi. Quindi, se la cellula subisce danno al dna, essa non può replicare tale dna e quindi aspetta, bloccando la 
replicazione o innescando meccanismi di riparo. Se la cellula ripara il danno, il checkpoint si spegne e consente il 
proseguo della replicazione, se invece avverte che il danno è troppo forte innesca l’apoptosi. Ecco perché tutte le 
cellule replicano bene. Purtroppo tali meccanismi a volte sbagliano, producendo una cellula diversa. Se tale diversità 
colpisce una serie di geni che servono a loro volta a controllare la morte apoptotica, la cellula accumula una serie di 
mutazioni che se regolano la proliferazione, la cellula muore 
 
RISPOSTE ADATTATIVE 
Si definiscono adattamenti i cambiamenti funzionali e strutturali reversibili che la cellula attua in risposta a stimoli 
esterni di natura fisiologica come un effetto ormonale o patologici e i quali consentono alla cellula di raggiungere una 
nuova omeostasi in modo che possa sopravvivere e continuare ad esplicare la sua funzione.  
Esistono 4 tipi di risposta adattativa: 
− Iperplasia: aumento del numero di cellule 
− Ipertrofia: aumento delle dimensioni delle cellule 
− Atrofia: riduzione di dimensioni e numero cellulare 
iperplasia, atrofia, ipertrofia  adattamenti di tipo quantitativo 
− Metaplasia: cambio del differenziamento cellulare. Adattamento di tipo qualitativo, condizione definita 
anche chemioplastica, le cellule probabilmente hanno subito alterazioni a livello del dna 
 
IPERPLASIA 
 Aumento del numero di cellule e quindi dell’organo o tessuto cui appartengono. può essere stimolata da: 
• Aumento della stimolazione ormonale: un esempio è la proliferazione dell’epitelio ghiandolare della 
mammella durante la gravidanza e l’allattamento. A volte l’incremento ormonale si dimostra patologico ad 
esempio quando si hanno scompensi degli ormoni sessuali che provocano iperplasia endometriale con 
sanguinamento anche in fase non mestruale. 
 Asportazione tissutale: la massa di un tessuto aumenta in risposta all’asportazione di parte di esso o a un 
danno. Un esempio è dato dal fegato. 
 
IPERTROFIA  
Aumento delle dimensioni delle cellule e quindi dell’organo o tessuto cui 
appartengono per via di un’aumentata sintesi proteica e di componenti 
cellulare strutturali. Nonostante sia un meccanismo adattativo reversibile, a 
lungo andare laddove non si ripristinano le condizioni l’ipertrofia può portare 
a apoptosi e danno tissutale irreversibile come quello cardiaco. L’ipertrofia  
5• Aumento del carico di lavoro: cioè un aumento della richiesta funzionale (cellule rispondono aumentando la 
sintesi proteica) 
• incremento della stimolazione ormonale.  
 
Una tale risposta si attiva per esempio nelle cellule muscolari striate quando il danno della contrattura muscolare 
dovuto ad una ipossi-ischemia viene ripetuto e sollecitato più volte. l’aumento delle dimensioni cellulari è secondario 
ad un aumento dell’attività di sintesi proteica da parte della cellula che infatti nel caso del muscolo produrrà molta 
più actina e miosina e di miofilamenti cosicché ogni singola fibra possa generare una forza maggiore. l’incremento 
della sintesi proteica ovviamente riguarda anche tutti quali fattori cosiddetti heat shock proteins Hsp che assistono un 
corretto folding e dei fattori proteici cioè li aiutano ad assumere la corretta conformazione dalla primaria alla terziaria/ 
quaternaria che si sa essere associata ad un corretto funzionamento .le principali Hsp sono le Hsp70 le quali si 
associano alla porzione della catena proteica che inizia a fuoriuscite dal ribosoma quando essa è ancora in fase di 
sintesi , successivamente esse idrolizzano le molecole di ATP che portano associate in ADP subendo un cambiamento 
conformazionale che le fa associare ancor più strettamente alla proteina bersaglio e non appena subiscono la 
dissociazione di ADP e sostituzione di esso con ATP esse se ne dissociano per iniziare un nuovo ciclo mentre la 
proteina è pronta. un altro tipo di Hsp sono le Hsp60 che invece creano una grande struttura a barile che agisce solo 
dopo che la proteina è stata completamente sintetizzata e rilasciata dal ribosoma. La proteina entra nel barile e vi 
permane grazie ad interazioni idrofobiche che instaura con gli a.a. del barile che viene poi chiuso da un coperchio 
proteico tramite meccanismo ATP dipendente per essere nuovamente aperto sempre con consumo di ATP solo dopo 
che la proteina è stata correttamente foldata. 
 
Laddove le proteine neosintetizzate non risultino foldate correttamente esse o vanno incontro a denaturazione 
perdendo interazioni intramolecolare e quindi funzione e formando degli aggregati che poi vanno incontro a 
precipitazione nella cellula arrecando danno a strutture intracellulari come i mitocondri innescando alla fine apoptosi, 
oppure vengono etichettate e degradate dal sistema ubiquitina-proteasoma. innanzitutto il fattore E1 o ubiquitin 
activated enzime usando l’energia di un ATP lega e attiva una unità di ubiquitina , poi l’enzima E2 prende l’ubiquitina 
attivata e assieme all’enzima ubiquitina ligasi o E3 forma un complesso E2-E3 che intercetta e lega una proteina mal 
foldata poiché essa possiede un’estremità N terminale libera e non acetilata, per cui  una volta legato tale terminale 
inizia a trasferire una prima unità di ubiquitina sul gruppo NH2 di una lisina della proteina e ad essa inizia ad 
associare nuove unità fino a formare una catena di poliubiquitina che poi serve come chiave di accesso al proteasoma 
il cui cappuccio riconosce la catena in modo da internalizzare la proteina. La tappa regolata per la degradazione  
 è quella dell’ubiquitin ligase E3. Il proteasoma è una struttura cilindrica che consiste di diverse subunità proteiche 
sovrapposte alcune delle quali sono proteasi che espongono verso l’interno del cilindro i loro siti attivi scindendo i 
legami peptidici la ridurranno in singoli a.a. Entrambi i meccanismi agiscono con lo scopo unico di rendere la risposta 
adattativa ipertrofica efficiente.  
 
Oltre al sistema appena descritto esistono altre tipologie di enzimi ubiquitina ligasi che risultano altamente regolati e 
non costitutivamente attivi infatti vengono attivati solo in determinati momenti cellulari come ad esempio nel corso 
del ciclo cellulare quando la coppia di cromatidi o di cromosomi omologhi deve separarsi per essere distribuiti nelle 
due cellule figlie. Il loro distacco infatti dipende da un atto di proteolisi ubiquitino dipendente che viene attivato 
solo quando si è completamente formato il fuso mitotico, una struttura citoscheletrica la cui funzione è quella di 
separare i cromosomi e tutto il materiale della cellula madre durante la divisione cellulare (sia mitosi che meiosi) per 
dar origine alle cellule figlie. 
 
Meccanismo che si può sfruttare per fini terapeutici esempio nei tumori è l’inattivazione di proteasoma e Hsp o 
l’attivazione di processo di denaturazione che causando un abnorme accumulo di proteine malfoldate nella cellula 
o denaturate innescano conseguente apoptosi 
 
SONO ESEMPI DI IPERPLASIA-IPETROFIA: 
• Utero che aumenta di grandezza e spessore durante gravidanza 
• Muscolo scheletrico che cresce in dimensione per via di intensa attività fisica protratta 
• Muscolo cardiaco in seguito a danno valvolare che porta ad una maggiore richiesta di ossigeno da parte del 
tessuto che per compensare la mancanza aumenta la dimensione delle sue cellule e il numero 
6 
Adattamento ad aumento di richiesta funzionale  iperplasia - ipertrofia 
A volte iperplasia e ipertrofia nonostante siano processi distinti e indipendenti possono svilupparsi assieme in risposta 
a un medesimo stimolo esterno. 
 
ATROFIA  
Riduzione di dimensione cellulare come risultato di una ridotta sintesi proteica in conseguenza di una ridotta attività 
metabolica che rappresentano una risposta che la cellula attiva per poter sopravvivere in seguito a: 
• Riduzione del carico di lavoro (atrofia da disuso): se un arto fratturato viene immobilizzato o se un paziente 
è costretto a restare a letto, la muscolatura scheletrica si atrofizza anche se riprende la sua forma laddove si 
riprende l’attività fisica o il movimento. 
• Perdita di innervazione: un danno alle strutture nervose che innervano un muscolo causa atrofia poiché si ha 
il blocco delle attività metaboliche stimolate dal sistema nervoso e quindi il blocco della sintesi di metaboliti e 
proteine e tante altre molecole che stanno alla base della funzione e struttura cellulare 
• Riduzione dell’apporto ematico: una riduzione del dell’apporto ematico (ischemia) ad un tessuto causato da 
una malattia arteriosa, da placche aterosclerotiche portano all’atrofia del muscolo stesso. Ciò può ad esempio 
accadere a livello cardiaco o celebrale 
• Nutrizione inadeguata: una grave malnutrizione una volta consumate le riserve energetiche si assiste 
all’utilizzo della muscolatura scheletrica come fonte energetica con conseguente distruzione e quindi atrofia 
del tessuto 
• Perdita della stimolazione endocrina: il metabolismo e il funzionamento di molti sono stimolati da ormoni 
per cui una riduzione di tale stimolazione provoca un blocco metabolico con conseguente atrofia. un esempio 
è atrofia di utero, mammelle, endometrio in seguito a menopausa 
• Pressione: una pressione a livello tissutale può compromettere una normale irrorazione dei tessuti con 
conseguente ischemia che se prolungata causa atrofia di un tessuto. ciò accade ad esempio quando una 
massa tumorale preme su un distretto anatomico. 
 
A lungo andare l’atrofia si può rivelare pericolosa in quanto può causare apoptosi e morte del tessuto.  
 
ESEMPI DI ATROFIA: 
• Muscolo scheletrico => es. atrofia da denervazione del muscolo scheletrico (una lesione di molti degli assoni 
del nervo principale ha causato atrofia di fibre che erano innervate dalle fibre nervose ora lese.) 
• Timo: il tessuto linfoide si riduce fino a scomparire lasciando il posto a quello adiposo e in generale si riduce il 
volume del timo. 
 
Adattamento a ridotto impegno funzionale  atrofia 
 
METAPLASIA  
Cambio del differenziamento cellulare che nella maggior parte dei casi interessa il tessuto epiteliale. Rispetto agli 
altri tre tipi di adattamento è una variazione di tipo qualitativo e non quantitativo in quanto la cellula staminale  
indifferenziata subisce una riprogrammazione  del suo processo di differenziamento cioè non mira più a divenire uno 
specifico tipo cellulare bensì un altro il che vuol dire che cambia la sua funzione infatti gli stimoli che vanno a indurre 
la metaplasia come risposta adattativa sono stimoli che vanno ad alterare il DNA inducendo una variazione 
dell’espressione genica della cellula che laddove non riesce a riparare il danno non solo viene danneggiata lei stessa 
ma trasmette la mutazione anche alle cellule figlie. Pertanto le metaplasie sono considerate lesioni pre-neoplastiche 
che cioè potrebbero indurre lo sviluppo di neoplasie poiché le mutazioni potrebbero colpire geni preposti al controllo 
del processo proliferativo, o geni che controllano l’apoptosi e che se alterati causano un accrescimento incontrollato di 
una popolazione cellulare danneggiata arrecando danno all’organo stesso. 
 
 
 
 
7ESEMPI DI METAPLASIA SONO: 
• Bronchi = cilindrico-secernente       squamoso monostratificato e ricco di cheratina. Tale conversione, che 
si verifica soprattutto in soggetti fumatori, comporta la perdita da parte dell’epitelio bronchiale di diverse 
funzioni come quella della produzione di muco protettivo da infezioni e quella di eliminazione di agenti 
patogeni grazie all’azione delle ciglia 
• Cervice uterina = cilindrico           squamoso 
• Vescica = transizione (monostrati –cellule che poggiano tutte su membrana basale)     squamoso 
• Esofago = squamoso        cilindrico 
 
Accumuli intracellulari 
Tra gli stimoli patologici che possono indurre una risposta adattativa ci sono: 
• Aumento della produzione ed accumulo di sostanze endogene: es aumento ed accumulo di grassi nel 
fegato (steatosi epatica) 
• Riduzione di attività enzimatiche ed accumulo di prodotti intermedi: es malattie lisosomiali dovute ad 
accumulo nei lisosomi di lipidi, glicogeno, mucopolisaccaridi a causa di deficit di enzimi coinvolti nel loro 
metabolismo. 
• Prodotti proteici aberranti e loro accumulo: es accumulo di proteina beta amiloide nei neuroni ne causa la 
morte e sviluppo della malattia nota come Alzheimer, oppure corea Huntington causata da accumulo di una 
proteina aberrante per via di espansioni di triplette) 
• Sostanze esogene (carbone, silicio) 
                                          
APOPTOSI 
L’apoptosi è un meccanismo di morte cellulare programmata strettamente regolato mediante il quale le cellule 
destinate a morire attivano enzimi che vanno a degradare il DNA e proteine cosicché esse si scompongono in 
frammenti detti corpi apoptotici avvolti da membrana e contenenti materiale cellulare che vengono poi ingeriti dai 
macrofagi che però non attivano una risposta infiammatoria per cui la morte apoptotica non disturba il tessuto in cui 
avviene.  
 
Apoptosi a differenza della necrosi è una morte pulita: c’è una selettiva degradazione delle strutture intracellulari 
che finiscono per essere comunque avvolte da membrana cellulare (corpi apoptotici), e poi vengono eliminati dai 
macrofagi attivati non in senso infiammatorio (a differenza della necrosi). Quindi, la morte apoptotica non disturba il 
tessuto in cui avviene il processo (a differenza della necrosi) e vengono eliminate senza che avvenga il processo 
infiammatorio 
 
Nel corso dell’apoptosi: 
•  il DNA si frammenta 
• il citoscheletro collassa 
•  la cromatina si condensa 
• la cellula si contrae formando una serie di bolle (BLEBS) che, separandosi dalla cellula, formano i corpi 
apoptotici, i quali vengono fagocitati da circolanti professionali o da cellule epiteliali contigue (fagociti 
occasionali) 
Le cellule che muoiono per apoptosi subiscono drastici cambiamenti morfologici, si riducono e si condensano, il 
citoscheletro collassa, l'involucro nucleare si dissolve e la cromatina nucleare si condensa e si divide in frammenti. La 
superficie cellulare spesso produce vescicole e, se la cellula è grossa, si divide in frammenti racchiusi da membrana 
detti corpi apoptotici. La superficie della cellula e dei corpi apoptotici viene chimicamente alterata, così che una 
cellula adiacente o un macrofago le fagocita rapidamente, prima che ne esca il contenuto. In questo modo la cellula 
muore in modo ordinato e viene rapidamente eliminata, senza provocare una risposta infiammatoria. 
Le cellule animali che muoiono accidentalmente in risposta ad un danno acuto, come un trauma o mancanza di 
afflusso sanguigno, generalmente muoiono tramite un processo detto necrosi cellulare. Le cellule necrotiche si 
gonfiano ed esplodono, riversando il loro contenuto sulle cellule adiacenti e scatenando una risposta infiammatoria. 
 
 
8Provocata da:  
1) Danno cellulare (danno genomico; danno mitocondriale 
2) Sottrazione di fattori di sopravvivenza: Ormoni (ovaio,  mammella, endometrio, prostata); Fattori neurotrofici (NGF, 
GDNF etc.); 
3) Citochine e self antigens (maturazione timica) 
4) Effetto citolitico dei linfociti T citotossici (Citochine, Fas ligand; Perforin-Granzyme) 
 
L’apoptosi è un processo fisiologico utile a: 
• Eliminare cellule alterate genomicamente: è un processo che si attiva verso cellule danneggiate che non 
sono riuscite a mettere in atto meccanismi di riparazione al danno del DNA e che quindi sono potenzialmente 
dannose perché potrebbero trasmettere una mutazione alle cellule figlie. 
• Elimina cellule che hanno subito danni mitocondriali 
• Eliminare-distruggere cloni di linfociti T self-reactive che se messi in circolo potrebbero innescare risposte 
autoimmunitarie 
• Modellamento morfologico durante l’embriogenesi: gli embrioni  utilizzano l’apoptosi  per esempio per 
strutturare il sistema nervoso e nel dettaglio per eliminare tutti quei neuroblasti che non sono entrati a far 
parte di una rete neuronale come altri neuroblasti che invece hanno instaurato con cellule dello stesso tipo e 
in virtù della loro vicinanza fra loro delle connessioni sinaptiche grazie alle quali hanno potuto scambiarsi 
fattori neurotrofici di crescita e sopravvivenza neuronale (NGF) che gli hanno permesso di sopravvivere e 
differenziarsi perché il legame di NGF col recettore ha permesso fosforilazione ed inibizione di BAD, cosa che 
non accade nei neuroblasti che muoiono infatti per apoptosi 
• Effetto citolitico di linfociti T citotossici verso cellule bersaglio infettate da virus o potenzialmente 
pericolose (morte di leucociti fagociti durante infiammazione) 
• Modellamento tissutale durante l’embriogenesi: le cellule che non ricevono più fattori di crescita o 
sopravvivenza che non sono dunque necessari ad un tessuto vengono eliminate  
 
Pertanto un’alterazione dei meccanismi di controllo dell’apoptosi risulta molto pericolosa e patologica. 
 
Nei tessuti animali che non crescono né si restringono, la morte cellulare e la divisione cellulare devono essere 
regolate rigidamente per assicurare che siano esattamente in equilibrio. L'apoptosi avviene a un ritmo sbalorditivo 
nel midollo osseo di un essere umano adulto, dove viene prodotta la maggior parte delle cellule del sangue. 
 
Le cellule che subiscono apoptosi mostrano anche cambiamenti biochimici caratteristici, che possono essere utilizzati 
per identificare le cellule apoptotiche. Una modificazione particolare avviene nella membrana plasmatica delle loro 
cellule. La fostatidilserina, un fosfolipide carico negativamente, è normalmente collocata solo nel foglietto interno del 
doppio strato lipidico della membrana plasmatica, ma passa nel foglietto esterno nelle cellule apoptotiche, dove può 
servire da marcatore di queste cellule, aiutando poi a segnalare ai macrofagi adiacenti di fagocitare la cellula morente. 
Oltre a servire da "segnale", blocca anche l'infiammazione associata alla fagocitosi, inibendo la produzione di 
citochine. Oltre a ciò le cellule in apoptosi devono anche bloccare i loro segnali di inbizione della fagocitosi per poter 
essere ingerite. 
 
Fasi apoptosi 
Il processo di apoptosi può essere suddiviso in due fasi: 
 
FASE DI ATTIVAZIONE DELLE CASPASI 
La fase effettrice della apoptosi deriva dall’attivazione delle caspasi. Le CASPASI sono cisteina proteasi che devono 
il loro nome a due motivazioni: “c” perché hanno un residuo di cisteina nel loro sito attivo “caspasi” perché sono 
capaci di operare tagli dopo residui di acido aspartico. Esistono in forma di proenzimi inattivi o zimogeni e la loro 
attivazione avviene dopo che le caspasi a monte si sono attivate per cambio conformazionale per taglio proteolitico a 
livello di uno o due acidi aspartici mediato da altre caspasi già attive (clivaggio) in un processo a cascata (la 
procaspasi è tagliata in una subunità grande e una piccola, che formano un eterodimero, e due di questi dimeri si 
assemblano per formare il tetramero attivo. Una volta attivate le caspasi tagliano, attivandole, altre procaspasi, 
9portando ad una cascata proteolitica che si amplifica). (attivazione caspasi: via intrinseca, estrinseca, rilascio da parte 
dei linfociti T di ligandi, attivazione di p53) 
L’attivazione delle caspasi è dovuta a due meccanismi che di per sé sono separati, ma che convergono entrambi al 
medesimo scopo. Le due vie possibili sono dette: via estrinseca e via intrinseca.  
 
VIA INTRINSECA O MITOCONDRIALE 
Le cellule possono anche attivare il loro programma di apoptosi dall'interno, generalmente in risposta ad una lesione o 
altri stress. Nelle cellule dei vertebrati quest'attivazione intracellulare del programma di morte apoptotico avviene 
tramite la via intrinseca dell'apoptosi, che dipende dal rilascio nel citosol di proteine mitocondriali che generalmente 
risiedono nello spazio intermembrana di questi organelli e che una volta rilasciate attivano una cascata proteolitica di 
caspasi, che porta all'apoptosi. La più cruciale di queste proteine è il citocromo c, un componente solubile in acqua 
della catena di trasporto degli elettroni. La caspasi regolativa è la Caspasi-9, che contiene un pro-dominio regolativo 
contraddistinto da una serie di a-eliche denominato CARD (Caspase Activation and Recruitment Domine), il quale 
media le interazioni proteina-proteina riconoscendo un altro dominio CARD presente su altre proteine. Nell’uomo, il 
gene che rappresenta il punto cruciale della cascata che attiva le caspasi è Apaf-1 (Apoptotic Protease Activating 
Factor-1), che contiene un dominio CARD, che può interagire con il CARD della caspasi-9. L’evento che promuove il 
legame tra Apaf-1 e caspasi-9 consiste nell’arrivo nel citoplasma di un terzo componente, il citocromo c normalmente 
presente nel mitocondrio, che determina un cambiamento conformazionale in Apaf-1 consentendo il riconoscimento e 
l’interazione del suo dominio CARD con quello della caspasi-9; si forma così una ruota proteolitica detta apoptosoma, 
formata da sette dimeri di caspasi-9 che interagiscono con sette monomeri di Apaf-1. 
I mitocondri oltre ad assolvere il ruolo fondamentale di produrre energia sotto forma di ATP necessaria per i 
metabolismi cellulari, sono anche coinvolti nel processo di apoptosi il quale viene avviato dal citocromo c, un fattore 
proteico che risiede normalmente nello spazio intermembrana del mitocondrio cioè tra la membrana interna ed 
esterna ed è coinvolto nel processo di respirazione cellulare. Tuttavia il suo rilascio nel citosol è letto come segnale 
pro-apoptotico. Infatti a livello del citosol il citocromo c va a legare il fattore Apaf-1 inducendone una 
oligomerizzazione che porta alla formazione di un eptamero detto apoptosoma il quale recluta  procaspasi iniziatrici 
9 inducendo in essa un cambio conformazionale che ne libera il sito attivo per cui  la converte nella forma attiva di 
caspasi 9 iniziatrice che va poi a clivare ed attivare caspasi effettrici a valle come le caspasi 3 e 6 che a loro volta si 
attiveranno a vicenda tramite tagli proteolitici mediante un meccanismo a cascata andando poi a demolire diversi 
bersagli cellulari come citoscheletro, membrana nucleare, plasmalemma ,inibitori di DNAsi che quindi possono tagliare 
il DNA in frammenti di taglia nucleosomale,ecc… con formazione di corpi apoptotici fagocitati poi dai macrofagi. (Ciò 
spiega perché la precipitazione di agglomerati proteici anomali che vanno a accumularsi sui mitocondri rompendone 
le membrane causa apoptosi.)  
 
REGOLAZIONE DELLA VIA INTRINSECA 
La via intrinseca dell'apoptosi è rigidamente controllata per assicurare che le cellule si suicidino solo al momento 
giusto. Pertanto, la permeabilità mitocondriale e quindi il rilascio del citocromo c sono finemente regolati da un 
delicato equilibrio fra fattori pro-apoptotici a anti-apoptotici i quali appartengono entrambi alla famiglia delle 
proteine Bcl. Esse regolano la via intrinseca dell'apoptosi soprattutto controllando il rilascio del citocromo c e di altre 
proteine mitocondriali intermembrana nel citosol. Le proteine Bcl2 si dividono in proapoptotiche e antiapoptotiche, 
a seconda di come agiscono sul rilascio di proteine mitocondriali.  
- PROAPOPTOTICHE: promuovono l’apoptosi aumentando il rilascio del citocromo c; esse sono BH123 (Bax e Bak) e 
le BH3; 
- ANTIAPOPTOTICHE: inibiscono l’apoptosi bloccando il rilascio del citocromo c; a questo gruppo appartiene Blc2 
stessa e Bcl XL (prodotto dello splicing alternativo di Bcl X); 
 
Le proteine Bcl2 proapoptotiche e antiapoptotiche possono legarsi le une alle altre in varie combinazioni per formare 
eterodimeri, in cui le due proteine inibiscono reciprocamente le loro funzioni, ed è proprio l'equilibrio tra attività di 
queste due classi funzionali a determinare vita o morte della cellula nella via intrinseca. Le proteine Bcl2 
antiapoptotiche, tra cui la proteina Bcl2 e Bcl-XL , condividono quattro diversi domini di omologia Bcl2 (BH) (BH1-
4). Le proteine Bcl2 proapoptotiche si suddividono in due sottofamiglie, le proteine BH123 e le proteine solo BH3. Le 
proteine BH123 più importanti sono Bax e Bak. 
 
10Quando la cellula intercetta mediante recettori tirosino chinasici di superficie dei segnali di sopravvivenza come ad 
esempio fattori di crescita, l’attivazione del recettore innesca l’attivazione di una via di segnalazione intracellulare 
come quella della PI3K/Akt che alla fine fosforila BAD stimolando a livello intracellulare e a livello delle membrane 
mitocondriali la sintesi di fattori anti-apoptotici quali BCL2 (B-cell-linfoma  è un oncogene visto per la prima volta 
in cellule B tumorali le quali avevano subito a livello genomico una traslocazione cromosomica  che porta il gene Bcl-2 
vicino al locus delle catene pesanti delle immunoglobuline. Il gene prodotto da questa fusione conduce alla 
trascrizione di livelli eccessivamente elevati di Bcl-2.  Questa condizione riduce la propensione delle cellule ad andare 
incontro ad apoptosi e quindi causa lo sviluppo di linfomi), BCL-XL i quali controllano la permeabilità del mitocondrio 
impedendo la fuoriuscita del citocromo c che resta sequestrato nello spazio intermembrana poiché legano ed 
inibiscono i fattori pro-apoptotici.  
 
Quando però la cellula non riceve segnali di sopravvivenza ormonali  si assiste all’attivazione di sensori di danno  
anch’essi membri della famiglia Bcl e detti BAD che a loro volta da un lato legano ed inibiscono i fattori anti-
apoptotici (la fosforilazione di Bad riduce l’affinità di questo per Bcl2 producendo un effetto anti-apoptotico) che 
quindi rilasciano i fattori  pro-apoptotici BAX  e BAK i quali possono andare a costituire degli oligomeri che si 
inseriscono nella membrana del mitocondrio creando canali che consentono fuoriuscita del citocromo c. L’ Apoptosi 
può essere regolata anche da molecole IAP (inhibitor of apoptosis proteins) che legano ed inibiscono le caspasi, che 
a loro volta possono essere inibite da proteine ad azione quindi pro-apoptotica (Smac/Diablo). 
 
In risposta ad un danno al DNA che non può essere riparato, la proteina che sopprime i tumori p53 si accumula e 
attiva la trascrizione dei geni che codificano le proteine solo BH3 Puma e Noxa che scatenano la via intrinseca. 
PUNTI CHIAVE 
• La permeabilità mitocondriale, in particolare del citocromo C, è regolata da proteine della famiglia Bcl2. 
• Queste proteine regolano la permeabilità mitocondriale interagendo l’una con l’altra 
• Proteine Bax (pro-apoptotiche) contribuiscono a formare un poro nella membrana mitocondriale esterna da 
cui può fuoriuscire il citocromo C  
• Le proteine Bcl2 e Bcl-XL (anti-apoptotiche) antagonizzano Bax 
• Proteine Bad (pro-apoptotiche) interagiscono con Bcl2 e Bcl-XL liberando l’azione di Bax 
• L’aumento di proteine Bcl2-Bcl-XL ha un effetto di prevenzione dell’apoptosi 
• L’aumento di proteine tipo Bax ha un effetto di favorire l’innesco del processo apoptotico 
• L’ affinità di Bad per Bcl2 è controllata via fosforilazione:  la fosforilazione di Bad riduce l’affinità di questo 
per Bcl2 (effetto anti-apoptotico) 
 
Permeabilità citocromo C dipende da: 
• Rapporto stechiometrico bax e bcl 
• Affinità tra queste proteine, modulato dal loro stato di fosforilazione  (bad lega bcl-2 se defosforilata) 
 
L’apoptosi di origine mitocondriale puo’ essere quindi regolata da: 
1. dal controllo dell’espressione delle proteine della famiglia Bcl2  
2. dal controllo sulla capacità di queste proteine di interagire tra di loro; la fosforilazione altera l’affinità. 
___________________________________________________________________________________________________________________________ 
Tutti questi meccanismi pro e anti apoptotici possono essere dall’esterno attivati o inibiti per scopi terapeutici e 
soprattutto per la CURA DI TUMORI. Un altro esempio di terapia antitumorale che si sfrutta per curare tumori di 
mammelle, ovaio, testicoli è quella che prevede la somministrazione di Antiandrogeni ed antiestrogeni i quali  
fungendo da antagonisti vanno a legarsi in corrispondenza dei recettori dei rispettivi ormoni bloccando lo stimolo 
proliferativo normalmente indotto dall’ormone (androgeni nell’uomo , estrogeni nella donna), e in più inducono 
apoptosi normalmente prevenuta dall’ormone in quanto sia androgeni che estrogeni stimolano sopravvivenza e 
proliferazione delle cellule che mostrano sensibilità verso essi  
 
Durante lo sviluppo del sistema nervoso la sopravvivenza neuronale dipende dall’efficiente formazione i circuiti 
neuronali che previene l’apoptosi 
 
 
11