Farmacologia:

FARMACOLOGIA 
Appunti di Susanna De Luca
Università degli Studi di Napoli Federico II
Facoltà: Scienze Biotecnologiche 
Corso di Laurea Triennale in Scienze Biotecnologiche 
Esame: Farmacologia
Docente: Agnese Secondo
 A.A. 2022/2023
T e s i
o n l i n e
A P P U N T I
T e s i o n l i n eFARMACOLOGIA  
 
INTRODUZIONE: RUOLO DELLA FARMACOLOGIA 
La FARMACOLOGIA è una branca delle scienze mediche che studia i farmaci, il loro meccanismo e le loro interazioni, reciproche 
e con gli organismi viventi, in grado di determinare effetti terapeutici. Il ruolo della farmacologia è dunque quello di: 
-  sviluppare nuovi farmaci;  
- conoscere meglio le proprietà dei farmaci già conosciuti e dotati di azioni terapeutiche e quindi sorvegliare questi farmaci 
sia per salvaguardare la salute del paziente sia per studiare le loro nuove indicazioni terapeutiche (es. l’aspirina o acido 
acetilsalicilico nasce come anti infiammatorio ma oggi si sa, grazie a studi epidemiologici ed all’osservazione degli effetti 
secondari del farmaco, che potrebbe essere impiegato come antitumorale per il cancro al colon oppure nell’ictus cerebrale 
per ridurre l’insorgenza di eventi ischemici successivi);  
- condurre ricerche sugli effetti biologici di sostanze chimiche ambientali;  
- utilizzare i farmaci come “probes” per scoprire nuovi meccanismi attraverso cui funzionano le cellule, gli organismi ed i 
sistemi.  
 
In generale, possiamo dire che un farmaco non crea nulla di nuovo, non crea un nuovo recettore per avere effetti, ma modula 
una funzione preesistente che in stato di malattia può essere up regolata o down regolata (farmaci antagonisti o agonisti). Il 
FARMACO è definito come qualsiasi sostanza naturale o di sintesi che può derivare dal mondo animale, vegetale, e minerale e 
che, una volta introdotta nell’organismo, è in grado di indurre cambiamenti delle funzioni biologiche tali da modificare la 
funzionalità di cellule ed organi. I farmaci possono essere classificati in: 
- Sintomatici: agiscono sui sintomi della patologia ma non sono in grado di eliminare la sua causa, ossia di curarla (es. 
antinfiammatori, antinfluenzali, glucocorticoidi, che riducono la percezione del dolore, o l’edema, ma non curano la 
patologia); 
- Patogenetici: agiscono sui meccanismi della malattia (es. antipertensivi, antiaritmici); 
- Etiologici: agiscono sulla causa della malattia (es. antibiotici). 
I farmaci patogenetici e etiologici cercano di aumentare la causa della malattia (es. antineoplastici, antirigetto) e intervengono 
eliminando completamente la causa della malattia, ossia rimuovendo la patogenesi. Gli indici terapeutici (indice della sicurezza 
di un farmaco) di questi farmaci sono molto bassi.   
Dossier: tutto ciò che riguarda la sperimentazione di un farmaco.  
Un farmaco può diventare un tossico a dosi, e quindi concentrazioni, più elevate, in grado di causare variazioni funzionali inutili 
e/o dannose. Per ogni farmaco è possibile definire l’effetto curativo e quello tossico, così che per ogni farmaco è possibile 
distinguere tra le indicazioni terapeutiche e le reazioni avverse. Infatti, la tossicologia, originariamente definita come scienza dei 
veleni, è parte integrante dello studio dei farmaci che, in quanto sostanze estranee all’organismo, possono anche essere 
considerate veleni essendo in grado di produrre reazioni avverse e/o tossiche a dosi elevate. Un’ulteriore classificazione di tali 
sostanze è basata sull’origine stessa del farmaco, che può essere classificato in naturale (sostanze chimiche di origine animale o 
vegetale), di sintesi (sostanze chimiche di origine sintetica che hanno la struttura chimica di sostanze fisiologiche o hanno 
strutture chimiche nuove) o di semisintesi (farmaci ottenuti in laboratorio a partire da strutture naturali; es. l’eroina si ottiene 
per sintesi chimica dalla morfina). Il farmaco naturale può essere di tipo estrattivo, cioè derivante da una droga, da una pianta o 
da un animale. Esempi di farmaci naturali sono i digitalici, utilizzati in patologie cardiache, gli oppiodi o le penicilline.  
 
Si parla di FORMA FARMACEUTICA del farmaco per intendere l’insieme di PRINCIPI ATTIVI (FARMACO) + ECCIPIENTI. Per 
PRINCIPIO ATTIVO, invece, si intende la sostanza naturale, di sintesi o semisintesi che ha un effetto terapeutico, ossia il farmaco, 
la molecola grazie alla quale si ha l’effetto farmacologico.   
Per ECCIPIENTE si intende un qualsiasi materiale che si trova nel farmaco, che non sia il principio attivo (es. diluenti, lubrificanti, 
ecc.). Tale sostanza è dunque inerte dal punto di vista terapeutico ed ha solo la funzione di migliorare il principio attivo, rendendolo 
più assorbibile, più solubilizzabile e veicolabile, aiutandolo così a rientrare in una forma farmaceutica opportuna. Ad esempio, una 
pillola è costituita, oltre che dal principio attivo, da più eccipienti, come aggreganti, dissolventi, coloranti, ecc. Questi eccipienti non 
hanno nessun effetto terapeutico, ma senza di questi il principio attivo non potrebbe diventare compressa. Esistono vari tipi di 
forme farmaceutiche, come le compresse, le compresse effervescenti, le capsule, le soluzioni liquide iniettabili, le supposte, le 
soluzioni inalatorie, gli sciroppi, ecc. È importante, in ambito farmacologico, distinguere tra principio attivo e DROGA. In termini 
comuni, si è soliti definire droga una sostanza d’abuso. In realtà, droga e sostanza d’abuso sono due concetti distinti. Con il termine 
“droga” è più corretto indicare la porzione di tessuto, animale o vegetale, da cui si estrae il principio attivo.  
 
 
 
 
1La farmacologia si suddivide in due branche: FARMACOCINETICA (ciò che il corpo fa al farmaco) e FARMACODINAMICA (ciò che il 
farmaco fa al corpo). 
Il successo di una terapia e legato alla correttezza della diagnosi e alla oculatezza nella scelta dello strumento farmacologico. 
Occorre dunque conoscere le proprietà terapeutiche del farmaco e i suoi effetti indesiderati. Ma l’entità delle risposte a un 
farmaco è funzione della sua concentrazione sul sito d’azione: un dosaggio troppo basso produrrà risposte inadeguate, mentre 
con uno troppo alto l’entità degli effetti indesiderati potrà essere tale da vanificare l’efficacia della terapia. Solo tra questi due 
limiti - che definiscono la finestra terapeutica – l’intervento farmacologico e corretto. La questione diviene particolarmente 
delicata quando il rapporto tra concentrazione che dà luogo a effetti tossici e concentrazione efficace - l’indice terapeutico - è 
basso. Viceversa, più alto è l’indice terapeutico, più maneggevole è il farmaco. La domanda che il medico deve porsi, una volta 
scelto il farmaco da usare, e dunque come ottenere nel paziente una concentrazione che sia all’interno della finestra 
terapeutica: quanto farmaco somministrare, per quale via e con che frequenza. La risposta richiede la conoscenza dei principi 
biologici generali che regolano l’assorbimento dei farmaci, la loro distribuzione all’interno dell’organismo e la loro eliminazione. 
Tali principi costituiscono le basi della farmacocinetica. 
 
FARMACOCINETICA 
Definizione: branca della farmacologia che studia tutti i fattori coinvolti nel determinare le concentrazioni che un farmaco 
raggiunge nei vari distretti dell’organismo e le loro variazioni temporali. Quindi, essa studia ciò che l’organismo fa al farmaco, 
ossia le modificazioni che subisce il farmaco una volta introdotto nell’organismo, racchiudendo tutti i meccanismi che mette in 
atto l’organismo per trasformarlo e allontanarlo. Questo perché il farmaco è una sostanza esogena, per cui l’organismo si 
difende mettendo in atto i suoi meccanismi di difesa. 
ADME ➔ caratteristico di ogni farmaco, indica le sue diverse fasi di farmacocinetica  
Quindi, si può dire che la farmacocinetica è ciò che l’organismo fa al farmaco, in termini di ADME, ossia le 4 fasi fondamentali: 
1) ASSORBIMENTO, definito come il movimento di un farmaco dal suo sito di somministrazione al sangue, seguendo regole ben 
precise. 
2) DISTRIBUZIONE, definita come il movimento del farmaco dal sangue allo spazio interstiziale dei tessuti e da questo all’interno 
delle cellule.  
3) METABOLISMO (biotrasformazione), è definito come l’alterazione mediata enzimaticamente della struttura del farmaco. 
4) ESCREZIONE, è il movimento dei farmaci e dei loro metaboliti per uscire dall’organismo. 
 
La combinazione di metabolismo ed escrezione è chiamata eliminazione. I quattro processi farmacocinetici, agendo di concerto, 
determinano la concentrazione del farmaco nei suoi siti d’azione. Non tutti i farmaci subiscono lo stesso ADME, infatti dipende 
dalle caratteristiche dell’organismo e del farmaco (ossia della sua somministrazione). Quindi ogni farmaco ha un diverso 
assorbimento (tale fase è bypassabile solo nel caso in cui un farmaco è somministrato per via endovenosa), una diversa 
distribuzione, può o meno avere un metabolismo (l’unica tappa realmente bypassabile della cinetica di un farmaco, in quanto ci 
sono farmaci che non vengono metabolizzati ma vengono eliminati nella loro struttura madre) e può essere eliminato in modi 
differenti. In particolare, il principale organo di escrezione sono i reni, piccola parte viene eliminata attraverso il fegato o vie 
collaterali (es. sudore o via polmonare, a seconda dello stato fisico del farmaco che può essere gassoso,solido o liquido). 
Ciascuna di queste fasi viene quantificata da una serie di parametri e la conoscenza di tali eventi permette di adattare il dosaggio 
di un farmaco, limitando gli errori responsabili degli effetti tossici o di inefficacia della terapia. L’ADME NON AVVIENE IN 
MANIERA SEQUENZIALE: LE VARIE FASI AVVENGONO CONTEMPORANEAMENTE E NON È DETTO CHE DEBBANO AVVENIRE 
TUTTE, CIO’ DIPENDE ANCHE DALLE VIE DI SOMMINISTRAZIONE.  
Molti tossici ambientali intervengono sull’organismo cambiandone le prestazioni, modificando l’ADME. 
 
Innanzitutto, per giungere all’organo bersaglio il farmaco deve essere assorbito. La prima fase della farmacocinetica quindi è 
L’ASSORBIMENTO. In alcuni casi il farmaco si somministra direttamente là dove deve svolgere la sua azione. È il caso, ad 
esempio dei farmaci antiacidi, che neutralizzano l’iperacidità gastrica nel lume senza essere assorbiti, o degli anestetici locali 
che vengono somministrati direttamente nei liquidi interstiziali della regione interessata. In generale, però, l’organo bersaglio su 
cui il farmaco dovrebbe agire è situato lontano dal punto di somministrazione. Per arrivarvi il farmaco utilizza il torrente 
circolatorio. A meno che non venga introdotto direttamente nei vasi mediante iniezione, la prima tappa che caratterizza il 
viaggio del farmaco all’interno del corpo è perciò l’assorbimento, che è appunto l’insieme di processi attivi e/o passivi che 
assicurano il passaggio di un farmaco dal sito di somministrazione al circolo sistemico.  
Un farmaco immesso direttamente nel circolo sistemico (via endovenosa) non subirà tale processo. Nel caso di una 
somministrazione interstiziale (intramuscolare o sottocutanea), il farmaco dovrà diffondere dal sito di iniezione e superare 
l’ostacolo delle cellule endoteliali. Per qualunque altra via di somministrazione (orale, rettale, sublinguale, transcutanea ecc.), il 
farmaco dovrà anche superare la barriera epiteliale che separa il mondo esterno dall’interstizio. 
È importante proteggere i farmaci (ingegnerizzati) o somministrarli diversamente. Per esempio, un farmaco con pH basico nello 
stomaco (che ha un pH di circa 1) viene degradato; invece un farmaco con pH molto acido in ambiente molto acido rimane 
2uguale a se stesso, secondo l’equazione di Henderson-Hasselbalch. Il farmaco quindi può essere assorbito attraverso lo 
stomaco, che è un importante sito di assorbimento per i farmaci molto acidi, che quindi penetrano negli interstizi e arrivano 
all’intestino (es. aspirina). Uno dei meccanismi di tossicità gastrica dei FANS è questo. Gran parte dei farmaci viene assorbita nel 
primo tratto dell’intestino. Ci sono farmaci ad azione locale che non solo sono di superficie (es. anestetico locale), ma anche 
intra organo (es. farmaco nell’intestino).  
 
DISTRIBUZIONE: Oltre a giungere all’organo bersaglio, il farmaco si distribuisce nei vari tessuti del corpo. Una volta immesso 
nel torrente circolatorio, il farmaco è in grado di diffondere nell’intero organismo. Il passaggio nei liquidi interstiziali avviene a 
livello capillare e può essere influenzato dalla permeabilità del letto vascolare. Quest’ultima dipende dall’organizzazione 
anatomica della rete capillare che può differire nei vari distretti (ad esempio SNC, placenta) e dalla eventuale presenza di 
processi patologici (ad esempio infiammazione). La membrana basale dell’endotelio rende la diffusione estremamente limitata 
per sostanze con peso molecolare dell’ordine o superiore a quello dell’albumina (a esclusione dei sinusoidi epatici). La diffusione 
del farmaco ai tessuti è pertanto notevolmente compromessa dal suo eventuale legame alle proteine plasmatiche (o agli 
elementi corpuscolati del sangue). 
Dopo la fase di assorbimento, quindi, a livello della circolazione sistemica, il farmaco si trova nel sangue e incontrerà le proteine 
plasmatiche, a cui si legherà in maniera diversa, a seconda della natura del farmaco ma anche del paziente (equilibrio). Tutti i 
farmaci si legano alle proteine plasmatiche, ma solo il farmaco libero può essere distribuito ai principali organi e tessuti. Il 
farmaco quindi ha una distribuzione aspecifica, che può causare effetti collaterali. Non esiste però un farmaco che non si leghi 
alle proteine plasmatiche, ma esistono percentuali differenti di legame per loro natura. A seconda della natura del farmaco, 
esso potrà legarsi fondamentalmente o alle albumine (proteine plasmatiche basiche, in maggioranza) o alle α-glicoproteine 
acide (proteine plasmatiche acide).  
Un farmaco essenzialmente basico avrà maggiore affinità per le α-glicoproteine acide piuttosto che per le albumine e viceversa. 
Le proteine plasmatiche subiscono una serie di alterazioni quantitative durante i vari stati fisiopatologici della vita di un 
individuo. In gravidanza, tali proteine prima si riducono e poi aumentano rispetto al normale. Tali proteine plasmatiche si 
riducono molto anche in casi di epatopatie e nell’invecchiamento, fase in cui si riduce notevolmente il numero di albumine ed 
aumenta quello delle α-glicoproteine acide.  
Dunque è chiaro che il legame farmacoproteico varierà a seconda dell’età e dello stato fisiopatologico dell’individuo. Bisogna 
quindi sapere il dosaggio da somministrare se per esempio il paziente ha una quota di albumina inferiore.  
Infatti, durante la crescita e lo sviluppo di un individuo si verificano dei cambiamenti, ossia delle variazioni nelle dimensioni e 
nella composizione corporea, che a loro volta possono modificare metabolismo, escrezione e distribuzione.  
Ad esempio, un farmaco che ha caratteristiche basiche, che si lega in una certa percentuale alle proteine plasmatiche durante la 
vita di un individuo sano, tenderà a legarsi maggiormente durante l’invecchiamento, per cui si avrà una quota minore di quel 
farmaco libera.  
Attraverso il sangue, il farmaco si distribuisce a tutti gli organi del corpo. Questo processo di distribuzione non è in genere 
omogeneo. Infatti, nelle prime fasi che seguono alla somministrazione, il farmaco raggiunge i diversi compartimenti del corpo 
con velocità diverse, principalmente a causa del diverso grado di irrorazione dei vari organi (frecce di dimensioni diverse nella 
figura). Inoltre, la sua concentrazione nei vari compartimenti del corpo, una volta raggiunto l’equilibrio, può essere 
significativamente diversa rispetto a quella ematica (“tropismo” del farmaco per organi o tessuti specifici).  
Inoltre, vi sono delle interazioni che non devono avvenire in quanto due o più farmaci co-somministrati nello stesso individuo 
tendono a spiazzarsi vicendevolmente, perché avendo affinità relative diverse per le proteine plasmatiche, ossia una 
percentuale di legame differente, il più affine tende a spiazzare il meno affine rendendolo più libero e viceversa quando si 
aumenta il dosaggio dell’altro (INTERAZIONE DI SPIAZZAMENTO A LIVELLO DEL LEGAME FARMACOPROTEICO). La problematica 
clinica maggiore, quindi, della fase di distribuzione, oltre a problematiche fisiopatologiche, è il fatto che nelle somministrazioni 
di più farmaci si possono avere degli spiazzamenti tra più farmaci. Nel momento in cui si lega alle proteine plasmatiche, il 
farmaco non è più soggetto all’ADME e viene a trovarsi in una fase in cui non subisce alcun processo. È in questa fase che si 
avranno, nel caso di più terapie, interazioni tra farmaci diversi. Quando il farmaco si libera dal legame con le proteine, viene 
portato in circolo e distribuito ai tessuti, andando direttamente ad agire sul proprio bersaglio.  
 
Il farmaco viene ELIMINATO: Dopo aver svolto la propria funzione, il farmaco verrà portato agli organi emuntori, in primis il 
fegato (il principale organo di metabolismo) e poi i reni (principale organo di escrezione).  
Un’alta frazione del flusso plasmatico sistemico è diretto al rene, dove una quota elevata attraversa il filtro glomerulare. In 
questo modo circa il 4% di tutto il liquido plasmatico passa nel tubulo renale ogni minuto. Tutto il farmaco che vi è contenuto - 
a meno che sia legato alle proteine plasmatiche - viene dunque immesso nella preurina (circa 1/25 di tutto il farmaco presente 
in circolo in forma libera). Quelle molecole di farmaco che non verranno riassorbite lungo il decorso del nefrone verranno 
eliminate con le urine. L’eliminazione può anche avvenire a livello alveolare (soprattutto per i gas), o attraverso altre secrezioni, 
quali sudore e bile. Nell’ultimo caso, una parte del farmaco può essere riassorbita a livello intestinale (circolo entero-epatico).  
 
3Il farmaco può venire eliminato prima di essere rimosso dall’organismo, attraverso processi di METABOLIZZAZIONE enzimatica 
che ne possono modificare sia le proprietà farmacocinetiche che l’efficacia. Benché tutte le cellule e tutti gli organi possano 
potenzialmente metabolizzare i farmaci, senza dubbio il fegato è l’organo più coinvolto in questo genere di attività. A mano a 
mano che il farmaco è eliminato, la sua concentrazione plasmatica diminuisce e il suo effetto può svanire; nel caso di 
somministrazioni ripetute, ogni nuova dose va ad aggiungersi a ciò che è rimasto delle precedenti nel corpo del paziente. È 
quindi chiaro che alterazioni patologiche o funzionali dei processi di rimozione possono modificare sia la durata d’azione del 
farmaco che la quantità totale di farmaco che si accumula nel corpo del paziente nel corso di una terapia prolungata. Se la 
velocità di eliminazione diminuisce, la concentrazione plasmatica del farmaco può raggiungere livelli tali da provocare effetti 
indesiderati.  
 
Dose (Quantità di farmaco somministrata dal medico per produrre un determinato effetto terapeutico) in un solvente diventa 
concentrazione (in vitro, quantità sciolte in un volume). Nell’organismo non è detto che tutta la quantità diventi concentrazione. 
 
FATTORI CAPACI DI MODIFICARE L’ASSORBIMENTO DI UN FARMACO 
L’assorbimento può avere velocità variabile a seconda delle vie di somministrazione e può essere influenzato da diversi fattori: 
• Fattori relativi al farmaco: proprietà chimiche, stato fisico, diffusibilità; 
• Fattori relativi alla forma farmaceutica: solvente, eccipienti; 
• Fattori relativi all’organismo vivente: vie di somministrazione, superficie assorbente, stato fisio/patologico. 
Fattori che condizionano l’assorbimento di un farmaco 
1. Differenza di concentrazione nei due compartimenti (extra e intra cellulari) 
2. Coefficiente di diffusione/ripartizione 
3. Superficie assorbente 
4. Spessore della membrana assorbente 
5. Grado di ionizzazione del farmaco (dipendente a sua volta dal pH) 
 
FATTORI CHE CONDIZIONANO LA VELOCITÀ DI ASSORBIMENTO DI UN FARMACO  
A esclusione della somministrazione direttamente nel circolo sanguigno, tutte le altre vie richiedono che, per 
giungere dalla sede di somministrazione al sangue, il farmaco attraversi un numero variabile di cellule e/o membrane cellulari e 
diffonda in spazi intercellulari di dimensioni e composizione diverse. Ci sono variabili che possono influenzare la velocità con cui 
un farmaco è assorbito, a seconda della via di somministrazione utilizzata; alcune 
di queste variabili riguardano le caratteristiche fisico-chimiche dei farmaci stessi, altre le proprietà dei tessuti attraverso i quali i 
farmaci sono assorbiti. 
 
1. Relativi alla superficie assorbente 
- Estensione 
- Permeabilità 
- Vascolarizzazione 
2. Relativi al farmaco 
- Coefficiente di ripartizione 
- Dissolubilità e caratteristiche chimico-fisiche 
 
MODALITA’ DI ATTRAVERSAMENTO DELLE BARRIERE CELLULARI DA PARTE DEL FARMACO 
Dalla sede di somministrazione, il farmaco deve attraversare le membrane per raggiungere il circolo ematico e, una volta in 
circolo, si distribuisce nei vari organi/tessuti, attraversando le membrane per lasciare il sistema vascolare, e giunge sul suo sito 
d’azione. Es. se la via di somministrazione è quella orale, il farmaco deve attraversare lo strato 
di cellule epiteliali che riveste il lume gastroenterico, penetrare nel circolo linfatico/ematico e lasciarlo in un 
altro punto dell’organismo, eventualmente superando ulteriori barriere cellulari (come, ad esempio, la barriera 
ematoencefalica). Nel frattempo, il farmaco è sottoposto all’azione metabolica di enzimi circolanti; ma, se è capace 
di penetrare all’interno delle cellule, il farmaco è anche metabolizzato da enzimi intracellulari, per lo più a livello epatico. Filtrato 
a livello glomerulare, esso viene eliminato totalmente o in parte con le urine a seconda della sua capacità di venire riassorbito 
attraversando l ’epitelio tubulare.  
È chiaro dunque che tutte e quattro le fasi della farmacocinetica – assorbimento, distribuzione, metabolismo, ed escrezione – 
coinvolgono il movimento dei farmaci e sono tutti influenzati dalla capacita del farmaco di attraversare membrane 
cellulari. Quindi, i fattori che determinano il passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche, tra cui la lipofilia, hanno 
una influenza profonda su tutti gli aspetti della farmacocinetica.  
 
 
4Le tre vie più importanti utilizzate dai farmaci per attraversare le membrane cellulari sono: 
1. DIFFUSIONE PASSIVA, utilizzata dalla maggior parte dei farmaci per il passaggio attraverso le membrane 
cellulari da un compartimento all’altro. Tale passaggio è regolato dal suo grado di lipofilia (un farmaco più è lipofilo, più 
passerà) e apolarità. Processo in cui la velocità dipende dal gradiente di concentrazione del farmaco ai due lati della 
membrana e dal coefficiente di ripartizione lipidi/acqua. 
Anche farmaci il cui coefficiente di ripartizione non permetterebbe in linea di principio il passaggio attraverso 
membrane cellulari possono di fatto attraversarle: 
2. ENDOCITOSI. Farmaci idrofili possono venire trasportati al di là di membrane e barriere cellulari attraverso tale 
processo. In tal caso, il farmaco resta di fatto in soluzione acquosa. È un processo attraverso il quale materiale liquido o 
solido viene inglobato dalla membrana cellulare e trasportato all’interno della cellula mediante lo spostamento delle 
vescicole di nuova formazione all’interno della membrana.  
3. TRASPORTO ATTIVO MEDIATO DA PROTEINE, si realizza anche contro il gradiente elettrochimico in quanto accoppiato 
a processi in grado di fornire l’energia necessaria, quali l’idrolisi dell’ATP. Pertanto il flusso è in questi casi solo in parte 
determinato dalla differenza di concentrazione del farmaco. Il trasporto massimo è determinato dalla densità del 
trasportatore sulla membrana e dall’entità del turnover, e va incontro a saturazione 
- Canali 
- Pompe 
- Trasportatori 
La barriera ematoencefalica, ad esempio, è permeabile a sostanze particolarmente lipofile (es. alcool e sostanze d’abuso) ed 
impermeabile alla gran parte dei farmaci e altre sostanze. Per tale motivo alcuni farmaci di maggiori dimensioni e che hanno 
un’affinità strutturale con alcuni substrati biologici (es. amminoacidi), per superarla, sfruttano i carrier, al cui trasporto sono 
fisiologicamente dedicati. L’uso dei carrier è molto importante anche nei processi di eliminazione dei farmaci. È bene 
sottolineare che, quando il farmaco è legato alle proteine plasmatiche, non è in grado di attraversare le membrane. 
 
FATTORI CHE DETERMINANO LA VELOCITÀ DI DIFFUSIONE SEMPLICE 
- Legame alle proteine ➔ Solo il farmaco libero può affrontare le fasi dell’ADME 
- Ionizzazione (polarità o apolarità) ➔ è importante, perché se il farmaco assume carica, esso è rallentato nel suo 
assorbimento o viene addirittura respinto. Il farmaco non ionizzato invece passa facilmente. 
- Coefficiente di partizione ➔ La capacita di un farmaco di attraversare le membrane cellulari dipende 
dal suo coefficiente di ripartizione, che la misura del grado di lipofilia del farmaco (n-eptano, n-ottano, benzene, etere). 
Si fa in laboratorio prima dei modelli di sperimentazione. Consiste nell’andare a valutare la concentrazione di quel 
farmaco all’interno delle due fasi olio-acqua immiscibili tra loro e quindi ben separate. Il grado di lipofilia non può 
essere troppo elevato perché altrimenti il farmaco tenderebbe a rimanere incastrato nel bilayer fosfolipidico.  
 
 
COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE  
La matrice delle membrane cellulari è costituita da lipidi (le code lipidiche dei fosfolipidi), mentre il citoplasma 
e gli spazi extracellulari sono soluzioni acquose. Per diffondere attraverso una cellula, un farmaco deve possedere un grado di 
idrofilia sufficiente a tenerlo in soluzione nei liquidi acquosi extra- e intracellulari e, 
al tempo stesso, un grado di lipofilia (o idrofobicità) sufficiente a permettergli di distribuirsi in un ambiente lipidico quale la 
matrice della membrana cellulare. Possiamo misurare il grado di idrolipofilia di un composto verificando come esso si 
distribuisce in un volume contenente acqua e olio: il rapporto tra la concentrazione del farmaco in olio e la concentrazione del 
farmaco in acqua, considerando la miscela delle due fasi, è detto coefficiente di ripartizione (CR) della sostanza. Più è alto, 
maggiore è il grado di lipofilia del farmaco, migliore è il suo passaggio attraverso le barriere cellulari. In pratica si scioglie il 
farmaco separatamente in queste due soluzioni e si va a vedere dove è più concentrato.  
Se il coefficiente è >1 vuol dire che il farmaco è lipofilo. 
Se è <1 (più concentrato in fase acquosa) il farmaco è idrofilo e diffonde molto difficilmente. 
Per ogni farmaco esiste quindi uno specifico coefficiente di ripartizione che ci dice quanto esso è capace di superare le 
membrane. Il flusso di un farmaco non dipende solo dal coefficiente di ripartizione ma anche dalle caratteristiche della 
membrana. Ovviamente, un farmaco lipofilo (molto apolare) si distribuirà più in olio che in acqua e viceversa. Dal rapporto di 
concentrazione possiamo stabilire tale coefficiente. Ogni farmaco ha un coefficiente di ripartizione diverso, che dipende dalle 
sue caratteristiche chimico-fisiche. Il grado di lipofilia è modificabile apportando delle modifiche chimiche, che migliorano gli 
aspetti farmacocinetici, ma per ogni variazione stiamo creando un nuovo farmaco e la sperimentazione deve partire da zero. 
Maggiore sarà il grado di coefficiente di ripartizione, maggiore sarà l’assorbimento. 
Farmaci con CR MOLTO ELEVATO non diffondono facilmente attraverso le membrane perché tendono ad accumularsi nello 
spessore della matrice lipidica.  
5Il Tiopentale, un farmaco anestetico generale, riesce ad indurre l’anestesia molto rapidamente perché ha un coefficiente di 
ripartizione molto alto (100), per cui ha un grado di lipofilia così elevato che raggiunge il SNC e supera la barriera 
ematoencefalica molto rapidamente, nonostante sia particolarmente impermeabile ai farmaci, inducendo anestesia. Però vi è 
la distribuzione in tutto il corpo del farmaco ed è talmente lipofilo che va ad accumularsi nei tessuti di deposito (grasso adiposo).  
 
Dal grasso corporeo può ritornare in circolo a sprazzi ed il paziente, che è stato anestetizzato, se ha una massa grassa molto 
elevata e il dosaggio è stato sbagliato, dopo il risveglio può riaddormentarsi in modo non programmato dato che il farmaco 
ritorna in circolo (il tessuto adiposo, anche se poco, è comunque irrorato) fino a quando l’organismo non metabolizza ed elimina 
il farmaco. Maggiore è la quantità di tessuto adiposo, maggiore è la possibilità di ri-anestesia.  
I farmaci, invece, con CR BASSO, non superano facilmente la barriera ematoencefalica, vengono escluse dalla fase lipidica e 
quindi la loro capacità di penetrare nelle membrane cellulari e attraversarle è trascurabile e devono subire delle modifiche 
chimiche che possano renderli più lipofili. Nel momento in cui il farmaco subisce una modifica chimica, che ne altera la struttura, 
il farmaco non sarà più lo stesso e lo si deve chiamare in un altro modo. Esempio è l’acido barbiturico, precursore dei 
barbaturici, se non apportassimo dei sostituenti che lo rendano più lipofilo, avrebbe il coefficiente di ripartizione piuttosto 
basso, si ha difficoltà ad assorbirlo per via orale.  
Molecole con CR più ALTO sono invece in grado di attraversare liberamente le barriere cellulari; esse possono essere 
completamente assorbite per via orale, attraversare facilmente barriere come quella ematoencefalica o addirittura essere 
assorbite per via transcutanea.  
 
L’ATTRAVERSAMENTO DELLE BARRIERE CELLULARI DA PARTE DEL FARMACO È REGOLATO DALLA LEGGE DI FICK  
Un farmaco dotato di un coefficiente di ripartizione 
adeguato può diffondere attraverso le membrane cellulari. La DIFFUSIONE SEMPLICE riguarda il passaggio di sostanze attraverso 
i compartimenti acquosi e lipidici secondo gradiente ed è regolata dalla LEGGE DI FICK: la quantità di flusso di farmaco 
attraverso la membrana plasmatica è direttamente proporzionale alla differenza di concentrazione che c’è ai due lati della 
membrana (c1-c2), al coefficiente di diffusione della molecola (D) e alle dimensioni della superficie assorbente (A) mentre è 
inversamente proporzionale allo spessore della superficie da attraversare (d): 
[F]=(c1-c2)*D*A/d. 
Il flusso di farmaco attraverso la membrana è tanto maggiore quanto maggiore è il gradiente di concentrazione tra i due 
compartimenti e la diffusibilità del farmaco (lipofilia), che dipende dal coefficiente di ripartizione e dall’area della superficie 
(maggiore è l’area, migliore sarà il flusso), e minore è lo spessore della membrana da attraversare.  
Per cui, un farmaco preferisce essere assorbito a livello dell’intestino piuttosto che a livello dello stomaco, perché la superficie 
assorbente è maggiore. Inoltre, se c’è una stratificazione (es. strato corneo sulla pelle) è difficile che il farmaco venga assorbito, 
ed è ancora la ragione per cui, a livello del primo tratto dell’intestino si ha un maggiore assorbimento, in quanto l’area non è 
corneificata ed è poco spessa. Il passaggio tra due compartimenti e tanto più efficiente quanto più sottile e la “barriera” da 
superare. Un farmaco viene assorbito (a patto che il suo CR lo permetta) 
più lentamente a livello cutaneo che mucoso a causa dello spessore dell’epitelio cheratinizzato e del derma; Ciò vale anche per 
la distribuzione, che segue le stesse regole dell’assorbimento; infatti entrambi i processi dipendono dalla legge di Fick e dal 
grado di lipofilia del farmaco. 
 
FARMACO LIPOFILICO E APOLARE È IL FARMACO IDEALE 
 
Il coefficiente di ripartizione di un farmaco (quindi la sua capacità di attraversare le membrane cellulari) può variare 
per effetto dei processi di metabolizzazione. In genere questi ultimi portano alla formazione di composti più idrofili, 
dotati di CR inferiore a quello del farmaco originale. Inoltre, è importante ricordare che molti farmaci contengono 
residui acidi o basici, ovvero gruppi che a seconda del pH della soluzione in cui si trovano possono essere 
elettricamente neutri oppure carichi. Per questi farmaci, il coefficiente di ripartizione dipende dal pH dell’ambiente, 
perché la quota ionizzata ha CR virtualmente nullo e solo la quota non ionizzata nel farmaco potrà entrare nella 
fase lipidica. Tale quota dipende dalla differenza tra pKA del farmaco e pH della soluzione. Una marcata differenza di pH ai lati 
di una membrana può determinare concentrazioni totali del farmaco molto diverse, in quanto solo la specie non ionizzata si 
equilibra ai due lati della membrana. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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PROPRIETÀ CHIMICO FISICHE DEI FARMACI 
I farmaci possono essere APOLARI (lipofili), POLARI (idrosolubili). I farmarci polari possono essere ELETTROLITI (acidi [A-] o basi 
[B]) o NON ELETTROLITI. Molecole fortemente basiche in un ambiente acido assumono cariche nette (diventando fortemente 
polari) e non possono essere assorbite. L’uso di queste basi forti per via orale è un uso locale del farmaco, perché non vogliamo 
che agisca a livello sistemico, ossia non deve essere assorbito, ma agire nel lume. Moltissimi farmaci sono ACIDI DEBOLI o BASI 
DEBOLI.  
 
Quindi, quando si parla di farmaci liposolubili è importante considerare che la maggior parte dei farmaci sono elettroliti deboli 
che si trovano in equilibrio tra una forma dissociata (ionizzata) e una forma indissociata (non ionizzata) in proporzioni diverse a 
seconda della cosiddetta costante di dissociazione in acqua del farmaco (pKa). Fondamentale è stabilire la quantità di farmaco 
presente in forma polare ed apolare (pKa del farmaco ed il pH del tessuto in cui si trova). Infatti, maggiore è la percentuale di 
forma indissociata (apolare), maggiore sarà il suo grado di passaggio attraverso la membrana (pareti dello stomaco), in quanto 
solo essa è sufficientemente liposolubile da poter attraversare le membrane biologiche per diffusione passiva. È importante 
quindi conoscere il pKa caratteristico di una molecola, ossia il pH al quale quella base o quell’acido si trova dissociata al 50% (pH 
al quale vi è l’equilibrio tra forma associata e dissociata di un organismo).  
 
Quanto sono più vicini il pH e il pKa di un tessuto, maggiore sarà la permeabilità. 
Ad esempio, l’acido acetilsalicilico, in quanto acido debole, avrà un pKa molto basso (<5), per cui quando arriva nello stomaco, 
dove trova un pH acido, si troverà in gran parte nel suo stato apolare e può facilmente attraversare le membrane ed essere 
assorbito. Farmaci con un pKa basso (acidi) possono essere assorbiti dallo stomaco. Pertanto, il suo passaggio attraverso le 
membrane sarà facilitato in presenza di un ambiente a pH acido (minore dissociazione), e viceversa sarà ostacolato in presenza 
di un ambiente a pH basico (maggiore dissociazione). 
Al contrario, nel caso in cui somministriamo un farmaco con un pKa molto alto (base forte), che quindi si trova in una forma non 
protetta dalla forma farmaceutica all’interno dello stomaco, si ionizzerà assumendo una carica positiva e la quantità di farmaco 
nel suo stato apolare si riduce sempre di più. Per cui, in questo stato il farmaco non può attraversare le membrane, rimanendo 
a livello del lume e non venendo assorbito a livello dello stomaco, determinando una variazione del pH dello stomaco e 
contribuendo al movimento peristaltico (sblocco della cattiva digestione). Questo è anche il motivo per cui gli antiacidi non 
vengono assorbiti ma devono agire localmente nello stomaco perché gli antiacidi, che generalmente sono sali di magnesio 
(accelerano lo svuotamento) e di alluminio (rallentano lo svuotamento) (pKa molto alto, sali basici), quando si somministrano 
contro l’acidità di stomaco, un po’ neutralizzano il pH dello stomaco, un po’ rimangono intrappolati lì perché la loro forma 
apolare si riduce e la loro forma polare aumenta come concentrazione e non vengono assorbiti.  
 
Questa logica sfrutta la conoscenza del pKa del sito, secondo l’EQUAZIONE DI HENDERSON-HASSELBACK, per avere un’azione 
locale a livello dello stomaco. Tale legge, che mette in relazione la concentrazione delle specie ioniche con il pH, cioè il pKa 
della sostanza con il pH del sito di assorbimento, regola la DISSOCIAZIONE DEI FARMACI: 
Dunque, per gli acidi deboli: pKa-pH= log[non ionizzata]/[ionizzata]. 
Per le basi deboli: pKa-pH=log[ionizzata]/[non ionizzata]. 
 I farmaci ACIDI sono indissociati (HA), in ambiente acido, in quanto non si ionizzano e quindi attraversano facilmente 
le membrane cellulari. Viceversa, in ambiente basico, essi si dissociano e quindi ionizzandosi (A- ) non riescono ad 
attraversare le membrane cellulari. I Farmaci ACIDI di solito si concentrano nel sangue. 
 I farmaci BASICI sono indissociati (B) in ambiente basico, in quanto non si ionizzano e quindi attraversano facilmente le 
membrane cellulari. Viceversa, in ambiente acido essi si ionizzano (BH+ ) e quindi non riescono ad attraversare le 
membrane cellulari. I Farmaci BASICI hanno di solito concentrazioni inferiori nella circolazione rispetto a quelle negli 
altri compartimenti corporei  
I FARMACI ACIDI SI ASSORBONO IN AMBIENTE ACIDO, MENTRE I FARMACI BASICI SI ASSORBONO IN AMBIENTE BASICO. 
 
IONIZZAZIONE DEI FARMACI ACIDI E BASICI  
La penicillina è un farmaco acido (forte, pka intorno a 3), verrà assorbito a livello gatrico. Il fenobarbital ha un pH più o meno 7, 
è un acido debole (ci stiamo avvicinando al cut off) e ha un buon assorbimento all’inizio dell’intestino, in cui il pH è molto simile. 
L’acido Acetilsalicicilico può entrare attraverso le pareti dello stomaco e essere assorbito in quel luogo o incastrarsi lì, 
provocando danno necrotico nelle cellule. L’attraversamento delle membrane, durante la fase di assorbimento e/o di 
distribuzione, segue questa legge: la forma polare del farmaco non passa, la forma apolare passa facilmente per diffusione. 
Applicando tali conoscenze alla conoscenza del pKa dei farmaci, possiamo vedere in quale distretto saranno assorbiti.  
L’assorbimento sarà sempre più intestinale man mano che scendiamo, mentre se saliamo sarà sempre più gastrico. 
 
7Fondamentalmente, considerando il pH del tessuto, il plasma ha un pH=7 ed il succo gastrico con un pH=1. Ciò vuol dire che 
farmaci con pKa molto basso saranno assorbiti più facilmente a livello dello stomaco, man mano che aumenta il pKa si avrà un 
maggiore assorbimento a livello dell’intestino.  
 
VALORI DI pKa IDEALI PER L’ASSORBIMENTO DI VARI FARMACI 
Il Morbo di Parkinson è una malattia neurodegenerativa dovuta ad una carenza di dopamina a livello delle aree motorie. L-
DOPA, precursore del trasmettitore dopamina (profarmaco, viene trasformato all’interno dell’organismo in dopamina), viene 
somministrato in questi pazienti, ha un pH di circa 2-3 e quindi verrà assorbito dallo stomaco. Entrambe le sostanze sono idrofile 
e non possono penetrare passivamente nel SNC, ma la L-DOPA, pur possedendo un gruppo carbossilico in più ed essendo 
pertanto ancor più idrofila, è un amminoacido e come tale viene attivamente catturato dal trasportatore degli amminoacidi e 
trasferito al tessuto nervoso encefalico. 
L’atropina è una sostanza naturale usata come antagonista dei farmaci recettori muscarinici (si usano in caso di intossicazione 
da eccitatori di questi recettori, antidoto). 
 
Esercizio compito: avendo il Pka del farmaco e il pH tissutale, dove preferenzialmente il farmaco viene assorbito? 
pH ambiente = 6 
pKa del farmaco = 7 
con questi due dati ora risolviamo la formula di Henderson-Hasselbach 
[A-]/[AH] = 10(pH - pKa) = 10(6 - 7) = 10-1 = 1/10 
In questo esempio possiamo dire che prevale la forma indissociata, quindi maggiormente lipofila e facile da assorbire. 
 
 
DISSOLUBILITA’ 
Il grado di dissolubilità del farmaco è fondamentale per un suo assorbimento efficace. È la capacità della forma farmaceutica di 
sciogliersi nell’ambiente da cui il farmaco deve essere assorbito. Essa condiziona la velocità di assorbimento e, in alcuni casi, il 
farmaco viene appositamente preparato in modo che la sua dissoluzione sia particolarmente lenta così da assicurare un 
assorbimento lento e prolungato (preparazioni ritardo). 
La velocità di dissoluzione di una preparazione farmaceutica è direttamente dipendente dalla sua superficie, 
dalla sua solubilità e dalla temperatura; essa può essere influenzata dal pH, ma un ruolo importante è 
ovviamente giocato dalla composizione dell’eccipiente e dalla presenza di eventuali rivestimenti protettivi (ad 
esempio, capsule insolubili in ambiente acido per evitare la distruzione del farmaco durante il passaggio nel lume gastrico). È 
importante quindi notare che diverse preparazioni farmaceutiche dello stesso principio attivo possono venire assorbite in 
misura o con velocità assai differenti. 
 
VARIABILI DIPENDENTI DALLA SUPERFICIE ASSORBENTE 
- ESTENSIONE: maggiore è la superficie assorbente, maggiore sarà l’assorbimento. (Es. intestino per le somministrazioni 
per OS, alveoli polmonari per gli anestetici gassosi)  
- PERMEABILITÀ della superficie assorbente: dipende dallo spessore e dal livello di corneificazione 
- VASCOLARIZZAZIONE: maggiore è la vascolarizzazione, maggiore sarà la velocità di assorbimento  
LA VELOCITÀ DI ASSORBIMENTO È DIVERSA IN BASE ALLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE 
 
PERMEABILITA’ DELLA SUPERFICIE ASSORBENTE DEGLI EPITELI DI RIVESIMENTO  
Fattore molto importante che condiziona la velocità di assorbimento è la PERMEABILITA’ degli epiteli di rivestimento, la quale 
dipende dallo spessore e dalla corneificazione. Gli epiteli si presentano, in ordine di difficoltà crescente di attraversamento, 
come: 
- Epitelio intestinale: monostratificato  
- Epitelio faringeo: stratificato non corneificato  
- Epitelio cutaneo: stratificato corneificato  
Situazioni patologiche, quali ulcere e abrasioni, modificano la permeabilità e facilitano il passaggio del farmaco. 
 
Il farmaco, una volta somministrato attraverso una via qualunque, deve essere assorbito e passare nel circolo ematico. Una 
prima barriera è quindi costituita dall’ENDOTELIO, ossia il tessuto connettivale che riveste la superficie interna dei vasi 
sanguigni. L’endotelio capillare è una barriera molto labile per composti a basso peso molecolare in quanto caratterizzata da 
spessore limitato, alta attività di endo-esocitosi e trans-citosi, e presenza di fenestrae e pori membranari. La ricchezza della 
irrorazione capillare rende disponibile una estesissima superficie di scambio, che permette una rapida diffusione della maggior 
parte dei farmaci dal letto capillare ai liquidi interstiziali. Per i farmaci somministrati per iniezione, il passaggio nel circolo 
ematico richiede il superamento della barriera endoteliale capillare, che è permeabile anche a molecole idrofile di dimensioni 
relativamente grosse.  
8Le caratteristiche di permeabilità capillare non sono identiche nei vari organi, sia per differenze di spessore delle cellule 
endoteliali, sia per diversa dotazione di pori. Più complessa è la struttura endoteliale e muscolare del vaso, più difficilmente 
avverrà il passaggio. Ad esempio, a livello dei plessi corioidei, ossia quei vasi che portano direttamente al cervello, facilmente 
attaccabili da un farmaco, abbiamo una giunzione interna molto stretta rispetto a quella di un sinusoide epatico, vasi fenestrati. 
Addirittura, a livello della barriera ematoencefalica, oltre alla mancanza di fenestrature, abbiamo anche la presenza della glia, 
costituita da cellule che contribuiscono ulteriormente ad impedire il passaggio di sostanze. Quindi, l’endotelio dei glomeruli 
renali, ad esempio, ha una permeabilità particolarmente elevata; l’endotelio dei capillari cerebrali è invece particolarmente 
impermeabile e costituisce la cosiddetta barriera ematoencefalica. 
 
ESEMPIO: un acido debole con pKa basso (2-3) si trova a livello gastrico (pH acido) secondo l’equazione Henderson-Hasselback, il 
suo stato indissociato sarà maggiore del suo stato dissociato in quanto la molecola non si dissocia perché si trova nel suo pH 
ottimale. In questo caso la molecola riesce ad essere assorbita a livello gastrico (aspirina). 
Una sostanza molto basica come l’idrossido di alluminio (pKa alto 8-10) a livello gastrico; in questo caso si avrà una forma 
cationica molto concentrata quindi c’è un intrappolamento della forma cationica nello stomaco per cui non potrà essere 
assorbito. Farmaci quindi con un pKa molto alto tendono a dissociarsi quindi devono essere protetti con delle forme 
farmaceutiche tipo le compresse che contengono molecole che impediscono ad esempio la disgregazione nello stomaco ma che 
si disgreghi nell’intestino. Man mano che aumenta la stratificazione dell’epitelio aumenta la difficoltà di attraversamento. 
 
 
BARRIERA EMATO-ENCEFALICA 
Ogni farmaco che si assume potrebbe intaccare lo stato del SNC, per cui l’organismo ha messo in atto una serie 
di stratificazioni che ne impediscono al farmaco il passaggio. La barriera ematoencefalica limita l’accesso dei farmaci idrofili al 
SNC e si caratterizza per: 
- assenza di fori, 
- presenza di cellule gliali, 
- endotelio non fenestrato. 
Come si supera la barriera ematoencefalica, formata da più lamine e dalla glia? Il farmaco può superare tale barriera e 
accedere in modo efficiente al SNC solo o usando trasportatori solitamente presenti e utili per il trasporto di nutrienti e 
amminoacidi, oppure sono dotati di elevati coefficienti di ripartizione (alta liposolubilità), come il Tiopentale. Tali farmaci lipofili 
penetrano nel SNC con grande rapidità, dato l’elevatissimo indice di perfusione 
dell’encefalo. Farmaci idrofili non attraversano la BEE. In un soggetto sano, tale barriera è impermeabile. In corso di malattie 
croniche o acute, ciò cambia, la terapia però è più semplice perché in questo caso la maggior parte degli antibiotici potranno 
passare (ma a sua volta anche i tossici ambientali). La attraversano ad esempio alcune sostanze stupefacenti, l’alcool, l’eroina 
(un diestere) e quindi sostanze lipofile. I pro-farmaci sono dei farmaci inerti, trasformati che riescono a liberare il farmaco a 
livello del cervello. L’eroina nasce come pro-farmaco della morfina, quindi per favorire l’azione terapeutica della morfina a livello 
del SNC attraversando la BEE. Sono le esterasi che tagliano i legami esterei e attivano il pro-farmaco in farmaco. 
 
CINETICA DI ASSORBIMENTO 
È la velocità con cui passa un farmaco nel tempo, che poi condiziona tutto il processo. Si dice di: 
- ORDINE PRIMO: cinetica usata dalla gran parte dei farmaci. Si dice di ordine primo se viene assorbita una frazione 
costante del farmaco presente nel compartimento di somministrazione, che passerà da un lato all’altro della 
membrana. La variazione di tutti i processi connessi con l’impiego di un farmaco è direttamente proporzionale alla 
concentrazione del farmaco nel sistema. Il flusso è proporzionale alla concentrazione. Le cinetiche di primo ordine 
indicano, in genere, che l’assorbimento avviene per lo più attraverso meccanismi diffusionali o trasporti non saturati. 
- ORDINE ZERO: se viene assorbita una quantità costante del farmaco e non una frazione, che dipende da quanto 
farmaco è rimasto nel compartimento di somministrazione. Al di sopra di un certo valore di concentrazione 
l’assorbimento, la biotrasformazione e l’eliminazione di un farmaco non risultano più proporzionali alla sua 
concentrazione nel plasma (sono indipendenti da essa). Questo fenomeno può essere dovuto al raggiungimento di 
condizioni di saturazione dei meccanismi enzimatici e di eliminazione, per cui si può avere un improvviso e marcato 
aumento della concentrazione nel plasma per piccoli aumenti di dosaggio. 
Nella cinetica di ordine primo, la velocità non si rallenta e quindi possiamo paragonarla ad una retta in un grafico 
semilogaritmico; nel caso dell’ordine zero, abbiamo blocchi di passaggio dovuti alla saturazione. Queste cinetiche non 
riguardano solo l’assorbimento ma anche altre fasi, come l’eliminazione. 
Quindi, la differenza è che nell’ordine primo si ha un passaggio costante della stessa frazione di farmaco nel tempo (es. di un 
farmaco x ne passerà sempre il 10% nel tempo), nell’ordine zero invece, passerà un 10% ma di un quantitativo sempre diverso 
(es. prima passa il 10% di 100mg, poi il 10% di 90mg, e così via). Questa differenza vale sia per l’assorbimento che per 
l’eliminazione, che presenterà anch’essa una cinetica di ordine primo ed una cinetica di ordine zero. Questo ci fa capire come la 
9scelta di una via di somministrazione influenzi sia la velocità dell’assorbimento che la quantità totale di farmaco assorbito e, 
di conseguenza, i livelli plasmatici ottenibili. 
 
VIE DI SOMMINISTRAZIONE DI UN FARMACO 
Esistono diverse vie di somministrazione del farmaco. La distinzione tra vie sistemiche e topiche non è assoluta: infatti una 
stessa via può essere utilizzata con intenzione di ottenere significativi livelli di farmaco in tutto il circolo (uso sistemico) o per 
ottenere concentrazioni terapeutiche locali senza indurre rilevanti effetti sistemici (uso topico). Ad esempio, la 
somministrazione per via sottocutanea è generalmente impiegata per ottenere una diffusione in circolo lenta ed efficace di 
farmaci non assorbibili per via orale (ad esempio, insulina), ma può essere utilizzata anche per ottenere effetti principalmente 
locali, come nel caso dell’anestesia locale. La via transcutanea (applicazione diretta sulla cute) è, al contrario, per lo più utilizzata 
per uso topico (cura di infezioni e lesioni cutanee in genere); ma per le caratteristiche del tessuto, questa via può essere 
sfruttata per ottenere un assorbimento tento e costante di farmaci che passano facilmente le membrane, come con i cerotti 
dermici utilizzati nella cinetosi o nella terapia preventiva dell’angina pectoris con nitrati organici. 
I fattori da considerare nella scelta della via di somministrazione sono: 
- Conoscenza delle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco (liposolubilità, pKa, forma farmaceutica, grandezza 
molecolare):  
- La natura chimica e le caratteristiche chimiche del veicolo 
- La solubilità del farmaco (in soluzione acquosa più facilmente assorbiti che in fase oleosa o solida) 
- La velocità di dissoluzione (forma solida) 
- La composizione chimica della membrana attraverso cui deve essere assorbito il farmaco 
- La vascolarizzazione e il flusso ematico del sito di somministrazione, 
- L’estensione della superficie attraverso cui il farmaco deve essere assorbito. 
 
Perché scegliere una via di somministrazione piuttosto che un’altra? 
Si valuta: 
- Sede dell’effetto farmacologico 
- Velocità di ingresso in circolo del farmaco (produzione dell’effetto) 
- Persistenza delle concentrazioni plasmatiche (cioè dell’effetto del farmaco, es. 1 sola volta o ogni 3 h) 
- Compliance (adesione) del paziente (es. non possiamo pretendere che un neonato o un paziente in stato di incoscienza 
assumano una compressa) 
Per ottenere effetti sistemici, un farmaco molto idrofilo (poco assorbito a livello gastroenterico) dovrà essere somministrato per 
via parenterale; all’opposto, un farmaco che passa facilmente le membrane, anche se impiegato per uso topico potrà essere 
assorbito in quantità significative e dar luogo a effetti sistemici. La via attraverso cui il farmaco è somministrato influenza molto i 
livelli plasmatici massimi ottenibili, la rapidità di insorgenza dell’effetto e, in molti casi, anche la sua durata. Una rapida 
somministrazione endovenosa può generare effetti indesiderati, che potrebbero mancare quando la stessa dose del farmaco è 
somministrata per via intramuscolare o enterale. 
 
Le principali vie di somministrazione si suddividono in vie naturali: 
• PARENTERALI:  
- transmucosa, che non passa per il fegato 
- transcutanea 
- polmonare 
• ENTERALI: passano tutte per il fegato, ad eccezione della sublinguale. 
- orale (OS) 
- sublinguale 
- rettale 
e vie artificiali:  
• VIE INIETTIVE:  
- Sottocutanea 
- Intramuscolare 
- endovenosa. 
 
 
 
 
 
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